تابعنا على التويتر @hdrmut

ملتقى حضرموت للحوار العربي


العودة   ملتقى حضرموت للحوار العربي > عيادة الملتقى

الملاحظات

رد
 
أدوات الموضوع
قديم 10-02-2008, 09:15 PM   #1
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المناعه

الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المناعه والسرطان والضعف الجنسى
سبق لى ان قدمت دراسه عن بعض الاضرار الجانبيه للاعشاب وكيفيه التغلب عليها ووعدت ان اقدم الاضرار الجانبيه لادويه الكميائيه ولكن كنت اتردد خوفا
من منتجين تلك الادويه ولكن الامر بيد الله

اولا الاثار الجنبيه للادويه على الرجال والتى تؤدى الى ضعف جنسى منها على سبيل المثال عدم الانتصاب عند الرجال
(أ) عقاقير حامضيه لضغط الدم
1) ميثيل دوبا
2) كلونيدين
3) برازوسين
4) بروبرانولول
5) هيدرالازين
6)ميتوبرولال
7)انيولول
جوانيسيدين
9) زيوربين
10) لابيتول
(ب) عقاقير مدره للبول
الثيازيدات
فروسمين
سبيرونولاكتون
(ج)المهدئات البسيطه مثل
الباريتورات
بترودايازبين
مبيروباميت
(د) مضادات الصرع
(هx) مضادات الاكتئاب
الفينوثياوينات
هالو بريدول
(و)هرمونات الانوثه ومضادات هرمونات الذكوره عموما

اما الادويه الاخرى التى سوف يرد ذكرها والاثار الجانبيه مثل ذلك
(1)السكارين من الاثار الجانبيه له سرطان المثانه
(2)تيجريتول ينتج عنه فقد الدم شديد وهبوط عام وهبوط النخاع السطحى والدوار الشديد
(3)النتراسيكلين والتراميسين والديجوكسيد تودى اللى تلوين الاسنان
(4)تستوسترون والارجكستيل يؤدى الى امراض المراره
(5)الهرمونات والمقويات يؤدى الى اضطراب وظائف الكبد واليرقان وخاصه عن المسنين
(6) المضادات الحيويه يؤدى اللى التهاب اللسان والفم والتهاب الامعاء
ويؤدى اضرار بالكبد سوف نوردها سلفا وكذلك
الاجمال عن المسنين
البلادونا والاتزوبين يؤدى الى تضخم البروستاتا والجلوكلوما عند المسنين
(المروفين والكورابين ومضادات الحموضه والاتروبين ومدرات البول
وادويه ارتفاع الضغط وادويه الصرع وادويه الشلل والاكتئاب ومركبات الحديد وحبوب الحمل يؤدى اللى الامسالك والضعف الجنسى

(9) الكولثيسين : يؤدي الي اسهال من سموم حقيقية

(10) كثرة الاسبرين و المسكنات و الامينوفليين و ادوية السرطان و مركبات الحديد و السلفا و التتراسكلين و الاستروجين تؤدي الي القئ و تؤثر علي الدم و الكبد .

(11) جميع الاسثبروديرات و سيتازمل و تستوسترون و الاتروبين التراسكلين و الايزوتيازيد و كلوريد الكربون و الاسيتامينوثين يؤدي الي الالاك كبدية

(12) التستوسترون : يؤدي الي ضعف العضلات العامة و خاصة عضلات القضيب

(13) ادوية السكر : يفقد الجسم فيتامين ب2 ، كومليكس و كذلك فيتامين جx

(14) اندوسيد و الكينا و كلوراميسين و ادوية السرطان مثل الافكسينوش و البرستاجلاندين و التاليوميد يؤدي الي الاجهاض .

(15) مادة الفورمالين و نترات البوتاسيوم تولد السرطانات

(16) مادة الكاروينال يسبب الحموضة

(17) كثرة استعمال المضادات الحيوية تزيد البكتريا التي تصيب التهاب الاذن لدي الاطفال و الالتهابات الربوية عند كبار السن كما تؤثر سلبا علي الكبد في كثير من الحالات

(1 فيتامين ( أ ) الكثرة منه تجعله يترسب في خلايا الجسم و يصبح ضار

(19) ادوية الملاريا و التتراسكالين تمنع تكوين الاظافر

(20) الاستركين و ينتج عنه تقلص العضلات و تصلب العمود الفقري و تشنج الاطراف

و نستعرض بعض الاراء الاساتذه المتخصصين في علاج الكبد
و نجد ان معظم الاراء تقدم المعلومات الاتية :
1. ارتفاع في انزيمات الكبد دون أي اعراض مسبقة هو نتاج تناول بعض الادوية
2. هناك بعض الادوية تسبب اعراضا جانبية طفيفة علي الكبد و الاخري تمثل خطرا علي صحة المريض
3. السمنة تزيد من التأثير الضار لبعض الادوية علي الكبد و منها الادوية المستخدمة في التخدير
4. استخدام الادوية ذات الاعراض الجانبية علي الكبد يتطلب تناول اغذية غنية بالفيتامينات و مضادات الاكسدة مع تناول الخضراوات و الفاكهة
5. في حالات الحمل تزداد الاثار الجانبية في مركبات التتراسيكلين علي صحة وسلامة الكبد بالنسبة للام و الجنين

و نستعرض بعض الاراء التي ذكرت في عدد طبيبك الخاص العدد 460 الصادر في ابريل 2007 و الذي تناول امراض الكبد

يقول الدكتور عز الدين الدنشناري استاذ الادوية و السموم بكلية الصيدلة جامعة القاهرة قد تحدث الاعراض الجانبية نتيجة حساسية الدواء نفسه و تحدث هذه الاعراض في نسبة ضئيلة جدا من المرضي و في هذه الحالة يمكن ان تحدث هذه الاعراض حتي في الجرعات القليلة جدا و الكبد كما هو معروف يقوم بوظيفة دفاعية ضد الفيروسات و الميكروبات و من ناحية اخري يقوم بوظيفة دفاعية ضد الكيماويات من الادوية و سموم البيئة فمعظم الادوية تدخل الجسم و يحولها الكبد عن طريق التفاعلات الكميائية المحددة الي مواد اقل فاعلية او عديمة الفاعلية الا انه في حالات نادرة تتحول المادة الكميائية منها الادوية الي مواد تتسبب في تسمم الكبد منها علي سبيل المثال الباراسيتمول مع احد الادوية التي تنشط تحويله الي مادة سامة تزيد من الخطورة علي الكبد من امثلة تلك الادوية المضاد الحيوي ريفاميسين و بعض المنومات و بعض الادوية الخاصة بالصرع و يمكن ان تحدث الاعراض الجانبية للادوية دون الاخري بالنسبه لمرضي الكبد و خصوصا في امراض الكبد التي يكون فيها الكبد عاجز عن تحويل الدواء الي مادة غير ضارة مثل تشمع الكبد ففي حالات معينة قد يمكن ازدياد الاثر الضار علي الكبد مثال ذلك تأثير التتراسيكلين علي الكبد ووجد ايضا ان بعض المرضي بالسكر يزداد فيهم الاثار الجانبية للكبد للدواء الميثوتريكسان الذي يستخدم في علاج المفاصل الروماتيدي و امراض المناعه ويقول الدكتور محمد الصغير استشاري الجهاز الهضمي و الكبد بالمركز القومي للبحوث ان بعض ادوية القلب مثل الاميدارون تؤدي الي تليف الكبد بالاضافة الي ان هناك بعض الادوية الاخري التي تؤدي الي الالتهاب الحاد بالكبد مثل الاميثايل دوبا التي تستخدم في علاج حالات ضغط الدم و الايزويانازيت الذي يستخدم في علاج مرض السل و الكيتالينازول الذي يستخدم في علاج الفطريات و ايضا توجد بعض الادوية التي تؤدي الي احتمالية الاورام السرطانية بالكبد مثل هرمونات الجنس و الدينازول و الانابولك هرمون و الادوية التي تؤدي الي تجلط بالوريد البابي و الكبدي مثل هرمونات المنشطة للجنس و العلاج الكيمائي و الاشعاعي و هناك الادوية التي يصفها الطبيب المعالج التي تتعارض مع بعضها و بالتالي قد تؤدي الي زيادة تأثير الجرعة العلاجية او تقليل تأثيرها مثل اعطاء بعض العقاقير التي تستخدم لتنشيط حركة الامعاء و التي تستخدم في علاج المغص المعوي كما توجد بعض الفيتامينات التي تزاب في اوساط دهنية مثل فيتامين أ و د و هx و ك من استخدامها بكميات كبيرة و لفترة طويلة تؤدي الي ترسيب الدهون في الكبد مع ارتفاع انزيماته و بالتالي يحدث تضخم في حجم الكبد و ينتهي الامر الي حدوث تليف في بعض خلايا الكبد و السؤال ما هي العلاقة بين الدواء الكيميائي و امراض الكبد .

قد تؤثر الادوية علي بعض خواص الكبد الطبيعية و تحدث بعض التغيرات في هذه الخواص مما يؤدي الي ظهور الاعراض المرضية و التي تساعد علي الاصابة بالفيروسات و قد تسبب بعض الامراض الكبد بطرق مختلفة فنجد ان لها تاثير مباشر علي الكبد و طرق مختلفة و تتحول داخل الكبد الي مواد ضارة بالكبد و هناك ثلاث انواع من تسمم الكبد تحدث بسبب الاثار الجانبية للادوية و هي سمية تعتمد علي الدواء المستخدم و تحدث في بعض الاشخاص نتيجة مرض وراثي او سمية نتاج حساسية للادوية بالرغم من انها غير مالوفة و لكنها تحدث نتيجة التهاب من بعض الادوية و من اشهر هذه الامراض الكبدية فهي ارتفاع بعض انزيمات الكبد و لذلك قد تحدث بدون أي اعراض او علامات لمرض الكبد و من الادوية التي تسبب ذلك سيتاتين و التي تستخدم في خفض نسبه الكولسترول في الدم و الايزونيازيد و هو مضاد حيوي و يستخدم في علاج الدرن مثل ريفادين و ريمكتان و هو مضاد حيوي و يستخدم في علاج المسالك البولية مثل ميكرودانتين و الاجوجانتين و هو مركب يتكون من الاموكاسيللين و حمض الكونفيلانك و هو ايضا مضاد حيوي لعلاج الامراض البكتيرية مثل الاجومانتين و الالتهاب الكبدي قد يحدث من بعض الادوية و يحدث التهاب كبدي حاد قد يؤدي الي موت الخلايا الكبدية و من امثلة الادوية التي تسبب التهاب الكبدي الحاد الباراسامول و هو اشهر مسكن خافض للحرارة مثل الايبيمول و البيرال و البانادول و البتلينول و كذلك الاسبرين و مجموعة مسكنات الوماتزم مثل الفلتارين و الاجمانيثين اما الادوية التي قد تسبب الالتهاب الكبدي المزمن فهي مينوسيكلين و هو مضاد حيوي و يستخدم في علاج حب الشباب مثل المينوسين و من الادوية التي تسبب في انخفاض في تدفق الصفراء ارثروميثين و هو مضاد حيوي واسع المجال و هو يستخدم كمضاد للقئ مثل الينورازين و هو سلفا تستخدم في علاج امراض الشلل الرعاش و بعض الامراض النفسية و الصرع مثل التيجريثول و الكارتوبريل و هو دواء يستخدم في علاج الضغط مثل الكابوتين و بعض اقراص منع الحمل و كذلك بعض ادوية الضغط و القلب مثل الكوردارون و كذلك تراكم الدهون و هو غالبا ما يصيبالاشخاص البدناء و مرضي السكر و من الادوية التي تسبب ذلك الميثوثريكسيد و الجريزوفلفين و الذي يستخدم كمضاد للفطريات اما تليف الكبد فهناك بعض الادوية التي تؤدي الي تليفه مثل Methyldopa و هو يستخدم في علاج الضغط المرتفع و بعض ادوية القلب مثل الالدوميت و هناك بعض الادوية التي تسبب اورام بالكبد و هي غالبا ما تكون حميدة و لكن في بعض الاحيان النادرة تؤدي الي اورام غير حميدة و اهم تلك الادوية هي الاثروجين و الاستروجين و بعد استعراض ما قدم من خلال علماء الكبد في مصر و الاعراض الجانبية للادوية سوف نقدم الحل البديل من خلال العلاجات بالاعشاب و نأمل ان يشاركني زملائي في تقديم الدراسة


التعديل الأخير تم بواسطة : رافت ابراهيم بتاريخ 10-02-2008 الساعة 09:18 PM السبب: التعدددددددديل
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 10-02-2008, 09:20 PM   #2
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المناعه

من الاعشاب التى تفيد فى علاج الضغط وادرار البول وعلاج النقرس وغسل الكلى وليس لها اى اثار جانبيه
1 - زعرور شائك
2 - زنب الخيل
3 - حصا لبان
4 - دمسيسه
5 - كرفس
6 - بقدونس
7 - بذر وشرش الجذر
8 - خله بلدى او شيطانى
9 - شوك العاقول
10 - جذور النجيله
11 -حريره الذره وشواشى الذره
12 - سيقان الشوفان
13 - البرداقوش
وهذه النباتات على سبيل المثال لا الحصر وسوف نقدم النباتات التى تفيد فى علاج او تخفيض نسب السكر فى الدم
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 10-02-2008, 09:22 PM   #3
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المناعه

النباتات التى تساعد على خفض معدلات السكر فى الدم والبول هى كالاتى
1- حب الرشاد - حرف
2- ارطماسيا
3- اذربيون الحدائق - اقحوان
4- ذنب الخيل
5- بصل
6- ثوم
7- جنتيانا
8- عود الصليب
9- حلبه
10 - جرجير
11- فاصوليا
12- عرعر
13- كرنب
14- بتولا بيضاء
15 - شوفان
16- مدره مخزنيه
17- ورق توت
18- ارقطيون
19- الجعده
20- البرداقوش
21 - المر
22- القراص
23 - ام جنينه
24- سموه
وسوف نقدم التركيبات العشبيه التى تعالج السكر
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 16-03-2008, 02:19 AM   #4
m76gmm
كتّاب ملتقى الحوار العربي
 
الصورة الرمزية m76gmm
 
تاريخ التسجيل: Oct 2004
المشاركات: 21,215
m76gmm will become famous soon enough
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المناعه

يسلمووووووووووووووو


شكرا لك اخي الكريم...


كل دواء لابد انه يكون اعراض جانبيه حيث انه عباره مواد كيميائيه...
__________________




يا يهود اعلموا اننا سوف نأكل جنودكم كما نأكل شطيرة اللحم
יהודים, אנחנו יודעת את החיילים גם לאכול בשר לאכול כריך
"مقاتل قسامي على ثغور العزة في غزة هاشم"
______________________________________
اتشرف بزيارتكم الى مدونتي
(نحن هنا)

ــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــــ ــــــــــــــــ

تشرفني زيارتكم الى قناتي على اليوتيوب:

(Exploration hoon o honak)
m76gmm غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 10-07-2011, 11:01 PM   #5
بكبوك
كاتب جديد
 
تاريخ التسجيل: Jun 2007
العمر: 44
المشاركات: 2
بكبوك is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المناعه

شكرا جزيلا على هذا الشرح للادوية واثارها العلاجى الف الف شكرا وبالتوفيق
بكبوك غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 12-07-2011, 02:59 PM   #6
هدوئي يميزني
كاتب ذهبي
 
الصورة الرمزية هدوئي يميزني
 
تاريخ التسجيل: Jun 2010
الدولة: السعـــــــــــــــودية
المشاركات: 2,039
هدوئي يميزني will become famous soon enough هدوئي يميزني will become famous soon enough
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المناعه

شـكــ وبارك الله فيك ـــرا لك ... لك مني أجمل تحية .
هدوئي يميزني غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 17-07-2011, 01:41 PM   #7
ورع
كاتب جديد
 
تاريخ التسجيل: Sep 2006
المشاركات: 48
ورع is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المناعه

يعطيك العااااااااااااااااااااافيه
ورع غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 27-05-2012, 02:39 PM   #8
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المن

Temperature in Acute Ischemic Stroke
A Double-Blind, Randomized Phase II Clinical Trial
D. W.J. Dippel, MD; E. J. van Breda, MD; H. M.A. van Gemert, MD; H. B. van der Worp, MD; R. J. Meijer, MD; L. J. Kappelle, MD; P. J. Koudstaal, MD; on Behalf of the PAPAS Investigators
From the Department of Neurology (D.W.J.D., E.J. van B., R.J.M., P.J.K.), University Hospital Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands; Department of Neurology (H.M.A. van G.), Eemland Ziekenhuis, Amersfoort, the Netherlands; and Department of Neurology (H.B. van der W., L.J.K.), University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands.

Correspondence to D.W.J. Dippel, MD, Department of Neurology, University Hospital Rotterdam, PO Box 2040, 3000 CA Rotterdam, the Netherlands. E-mail dippel@neuro.fgg.eur.nl


Abstract
Background and Purpose—**** temperature is a strong predictor of outcome in acute stroke. However, it is unknown whether antipyretic treatment leads to early and clinically worthwhile reduction of **** temperature in patients with acute stroke, especially when they have no fever. The main purpose of this trial was to study whether early treatment of acute ischemic stroke patients with acetaminophen (paracetamol) reduces **** temperature.

Methods—Seventy-five patients with acute ischemic stroke confined to the anterior circulation were randomized to treatment with either 500 mg (low dose) or 1000 mg (high dose) acetaminophen or with placebo, administered as suppositories 6 times daily during 5 days. **** temperatures were measured with a rectal electronic thermometer at the start of treatment and after 24 hours and with an infrared tympanic thermometer at 2-hour intervals during the first 24 hours and at 6-hour intervals thereafter. The primary outcome measure was rectal temperature at 24 hours after the start of treatment.

Results—Treatment with high-dose acetaminophen resulted in 0.4°C lower **** temperatures than placebo treatment at 24 hours (95% CI 0.1°C to 0.7°C). The mean reduction from ****line temperature with high-dose acetaminophen was 0.3°C (95% CI 0°C to 0.6°C) higher than that in placebo-treated patients. Treatment with low-dose acetaminophen did not result in lower **** temperatures. After 5 days of treatment, no differences in temperature were found between the placebo and the high- or low-dose acetaminophen groups.

Conclusions—Treatment with a daily dose of 6000 mg acetaminophen may result in a small, but potentially beneficial, decrease in **** temperature shortly after ischemic stroke, even in normothermic and subfebrile patients. Further studies should determine whether this effect is reproducible and whether early reduction of **** temperature leads to improved outcome.


Key Words: acetaminophen • hypothermia • randomized controlled trials • stroke, acute • stroke, ischemic

Introduction
During the first days after acute stroke, a fever or subfebrile temperature develops in one fifth to almost one half of patients.1 2 3 4 Increased temperature may have a detrimental effect on the outcome after ischemic stroke. Subfebrile temperatures (37.5°C to 39°C) and fever (>39°C) after a stroke are associated with relatively large infarct volumes, high case fatality, and poor functional outcome, even after adjustment for initial stroke severity.2 3 4 5 6 The period in which hyperthermia is associated with poor outcome may be limited to the first 12 or 24 hours from stroke onset.6 7

The harmful effects of an early rise in **** temperature have been attributed to increased cerebral ****bolic demands,8 changes in the blood-brain barrier permeability, acidosis, and an increased release of excitatory amino acids.9 In animal models of temporary focal cerebral ischemia, mild intraischemic hyperthermia increased infarct volume,10 whereas mild hypothermia reduced infarct size.11

A pharmacological reduction of **** temperature in patients with acute ischemic stroke may improve functional outcome. To date, however, there are no controlled studies of the effects of antipyretic agents on temperature in these patients or of the effect of temperature reduction on outcome. Moreover, the effect of antipyretic agents on **** core temperature in stroke patients with a normal temperature at the onset has not been investigated.

Acetaminophen (paracetamol) has a weak inhibitory effect on peripheral prostaglandin biosynthesis (which accounts for its weak anti-inflammatory activity), but it is a potent inhibitor of prostaglandin production within the central nervous system. This presumably accounts for its analgesic and antipyretic properties.12 Acetaminophen is usually well tolerated, has almost no side effects or drug interactions at therapeutic doses, and has no effect on cardiovascular and respiratory systems.12 Its use in stroke patients to treat and prevent fever has been advocated, but the effectiveness of such a treatment has never been studied.13 14

There are several arguments against routinely prescribing acetaminophen for patients with stroke. First, there is a safety concern, because treatment with acetaminophen may mask fever, which may lead to later detection of pneumonia, urinary tract infections, and sepsis. Moreover, large doses of acetaminophen may lead to acute liver failure, especially in patients with chronic liver disease. Second, it has not been established whether active reduction of **** temperature in patients with acute stroke will lead to an improved clinical outcome.15 Third, it is equally unknown whether treatment with acetaminophen leads to early and clinically worthwhile reduction of **** temperature in stroke patients, especially when they have no initial fever or subfebrile temperature. Therefore, the main purpose of this study was to determine whether early treatment in the acute stage leads to a lower **** temperature than when there is no treatment.


Methods
Setting
Paracetamol (Acetaminophen) in Patients with Acute Stroke (PAPAS) was a 3-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study of high- and medium-dose acetaminophen in patients with acute ischemic stroke. The study was carried out in 3 hospitals: 2 university hospitals with a regional patient care function, and 1 large regional hospital.

Patients
Patients with a clinical diagnosis of acute ischemic anterior circulation stroke were included in the study. A cranial CT scan was obligatory before randomization and had to be compatible with acute ischemic stroke. All patients were required to have a stable focal deficit without rapid improvement and the possibility of starting treatment within 24 hours to be included in the study.

Patients were excluded if their **** temperature at admission was <36.0°C or >39.0°C or if they had already been treated with steroids or nonsteroidal ant-inflammatory drugs within 3 days before the stroke, because this could confound a possible treatment effect. We also excluded patients with a severe illness of a different nature, which could affect the assessment of the effect of the study medication on temperature, and patients with residual neurological impairment resulting from a previous stroke, which could influence the assessment of functional outcome.

Because of safety considerations, we excluded patients with chronic liver failure or cirrhosis, chronic renal failure, or a history of alcohol abuse and those who were allergic to acetaminophen or aspirin. Furthermore, patients who were moribund and those for whom no informed consent was given were not included in the study.

Ethical Aspects
All patients were given verbal and written information about the potential risks and benefits of participation in the study. Written consent was required before randomization. The medical ethics committee of each participating center approved the study protocol.

Treatment Al******** and Blinding
Treatment consisted of suppositories containing 500 mg (low dose) acetaminophen, 1000 mg (high dose) acetaminophen, or placebo, given 6 times daily for 5 days. We used suppositories because we anticipated a high incidence of swallowing difficulties early after stroke. The study medication was provided in white paper boxes, numbered consecutively with a medication number. The treatment al******** schedule was ****d on computer-generated random numbers. The treatment codes resided with the hospital pharmacist in each center. One copy of the treatment codes was kept by the secretary (A.K.) of the Safety Monitoring Committee, whose members were not involved in execution of the study. The Executive Committee and the local investigators were not aware of treatment assignments. No treatment code was broken before the last follow-up visit was completed. The treatment al******** was stratified for early (within 12 hours) and late (12 to 24 hours) treatment, and the study medication was blocked in lots of 6 (each by center).

Study Activities
All patients were admitted to an acute stroke care unit. The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to assess the severity of the stroke.16 After 1 month, stroke type was classified according to the TOAST criteria.17 **** temperature was measured by means of a standard rectal electronic thermometer at the start of treatment and 24 hours later. Tympanic temperatures were taken at 2-hour intervals during the first day and at 6-hour intervals during the next 6 days. Because the acetaminophen dose in the high-dose group exceeded the usually recommended maximal dosage of 4 g/d, we assessed potential effects on liver enzymes at ****line and after 5 days.

Outcome Measures
The primary outcome measure in this study was **** temperature at 24 hours from the start of treatment, measured with a rectal thermometer. Secondary outcome measures were reduction in **** temperature after 1 and 5 days from the start of treatment and the area under the 1- and 5-day temperature curves. As a tertiary outcome measure, we determined stroke severity at 1 month, as defined by the score on the modified Rankin scale,18 although this study was not designed to detect a significant effect on clinical outcome.

Safety
Serious adverse events were defined as any potentially life-threatening deterioration in health status within the study monitoring period (day 0 to day 7). Adverse events included any infection, such as pneumonia, sepsis, or urinary tract infection that requires antibiotic treatment according to the judgment of the treating physician; any liver function disturbance (ASAT, ALAT, AF, or total bilirubin levels that exceed twice the local upper limit of normal); and any neurological deterioration (ie, decrease in level of consciousness of >1 point on the Glasgow Coma Scale or an increase of ≥2 points on the NIHSS). Then independent, unblinded Safety and Data Monitoring Committee reviewed all serious adverse events on a weekly basis.

Statistical Analysis
The study results were analyzed on an intention-to-treat basis. No interim analysis was carried out. The main results of the study are presented as the mean absolute difference in temperature between the 2 treatment groups and the control group, with 95% CIs. Multiple linear regression was performed to study a possible dose-effect relationship between treatment and **** temperature and to adjust for possible confounding factors, such as age, ischemic stroke subtype, stroke severity, and **** temperature at admission and at the start of treatment.

Sample Size
It was determined beforehand that a 0.5°C difference in **** temperature after 24 hours would be clinically significant. Such a difference could be *****alent to a 5% to 10% absolute lower risk of poor outcome in patients with a moderately severe stroke.6 To be able to detect a difference in **** temperature at 24 hours of 0.5°C, with a significance level of 0.05 and power of 0.80, assuming an SD of 0.6°C, we would need ≥23 patients in each treatment group. This number was rounded to 25. No formal statistical stopping rule was used.

تأثير الباراسيتامول (اسيتامينوفين) في درجة حرارة الجسم في السكتة الدماغية الحادة
ومزدوجة التعمية، عشوائية المرحلة الابتدائية الثانية السريرية
DWJ Dippel، دكتوراه في الطب، EJ فان بريدا، دكتوراه في الطب، فان HMA Gemert، دكتوراه في الطب، HB فان دير Worp، دكتوراه في الطب، RJ ماير، دكتوراه في الطب، LJ Kappelle، دكتوراه في الطب، PJ Koudstaal، دكتوراه في الطب، نيابة عن المحققون باباس
من قسم علم الأعصاب (DWJD، EJ فان B.، RJM، PJK)، مستشفى جامعة روتردام، روتردام، هولندا، قسم علم الأعصاب (HMA فان غ)، Eemland Ziekenhuis، أمرسفورت، وهولندا، وقسم علم الأعصاب ( HB فان دير دبليو، LJK)، المركز الطبي لجامعة أوتريخت، أوتريخت، هولندا.

المراسلات إلى Dippel DWJ، دكتوراه في الطب، قسم علم الأعصاب، مستشفى جامعة روتردام، صندوق بريد 2040، 3000 CA روتردام، هولندا. البريد الإلكتروني dippel {في} neuro.fgg.eur.nl


ملخص
الخلفية والغرض الجسم درجة الحرارة هو مؤشر قوي من نتائج في السكتة الدماغية الحادة. ومع ذلك، فإنه غير معروف ما إذا كان علاج خافض للحرارة يؤدي إلى انخفاض في وقت مبكر وجديرة بالاهتمام سريريا من درجة حرارة الجسم لدى مرضى السكتة الدماغية الحادة، وخصوصا عندما ليست لديهم حمى. وكان الغرض الرئيسي من هذه التجربة لدراسة ما إذا كان العلاج في وقت مبكر من مرضى السكتة الدماغية الحادة مع أسيتامينوفين (باراسيتامول) يقلل من درجة حرارة الجسم.

وكانت وسائل، خمسة وسبعون في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الحادة تقتصر على تداول الأمامية العشوائية للعلاج مع 500 ملغ إما (جرعة منخفضة) أو 1000 ملغ (جرعة عالية) اسيتامينوفين أو مع الغفل، وتدار كما التحاميل 6 مرات يوميا خلال 5 أيام. تم قياس درجة حرارة الجسم مع ميزان حرارة إلكتروني المستقيم في بداية العلاج وبعد 24 ساعة، وميزان الحرارة مع 1 الطبلي الأشعة تحت الحمراء في 2 ساعة فترات خلال ال 24 ساعة الأولى وحتى 6 ساعات فترات بعد ذلك. كان قياس النتيجة الأولية في درجة حرارة الجسم بعد 24 ساعة من بدء العلاج.

النتائج المعاملة مع جرعة عالية من الاسيتامينوفين أسفرت عن 0،4 درجة مئوية درجة حرارة الجزء السفلي من الجسم من علاج وهمي في 24 ساعة (95٪ CI 0.1 درجة مئوية إلى 0.7 درجة مئوية). وكان خفض متوسط ​​درجة الحرارة من خط الأساس مع جرعة عالية من الاسيتامينوفين 0.3 درجة مئوية (95٪ CI 0 درجة مئوية إلى 0.6 درجة مئوية) أعلى من ذلك في وهمي المرضى الذين عولجوا. ولم المعاملة مع جرعة منخفضة من عقار اسيتامينوفين لا ينتج في درجات حرارة الجزء السفلي من الجسم. بعد 5 أيام من العلاج، لم يتم العثور على اختلافات في درجة الحرارة بين وهمي والجماعات اسيتامينوفين عالية أو منخفضة الجرعة.

قد الاستنتاجات المعاملة مع جرعة يومية من عقار اسيتامينوفين 6000 ملغ يؤدي إلى صغيرة، ولكن يحتمل أن تكون مفيدة، وانخفاض في درجة حرارة الجسم بعد فترة قصيرة من السكتة الدماغية، وحتى في المرضى الذين يعانون normothermic وsubfebrile. وينبغي إجراء المزيد من الدراسات تحديد ما إذا كان هذا التأثير يمكن استنساخه وعما إذا كان التخفيض في وقت مبكر من درجة حرارة الجسم يؤدي إلى نتيجة تحسن.


الكلمات الرئيسية: انخفاض درجة الحرارة اسيتامينوفين • • تجارب عشوائية محكومة • السكتة الدماغية، والسكتة الدماغية الحادة •، نقص تروية

مقدمة
خلال الأيام الأولى بعد السكتة الدماغية الحادة، وحمى أو حرارة subfebrile يتطور في 1/5 إلى ما يقرب من نصف المرضى. 1 2 3 4 لزيادة درجة الحرارة قد يكون له تأثير ضار على نتائج بعد السكتة الدماغية. وترتبط درجات الحرارة Subfebrile (37.5 درجة مئوية إلى 39 درجة مئوية) والحمى (> 39 درجة مئوية) بعد اصابته بجلطة مع وحدات التخزين احتشاء كبيرة نسبيا، وارتفاع إماتة الحالات، ونتائج وظيفية الفقراء، وحتى بعد التعديل لشدة السكتة الدماغية الأولية. 2 3 4 5 6 ويمكن تحديد الفترة التي يرتبط ارتفاع الحرارة مع نتائج سيئة على الساعات ال 12 أو ال 24 الأولى من الإصابة بالسكتة الدماغية. 6 7

وقد نسبت الآثار الضارة الناجمة عن حدوث ارتفاع في درجة حرارة الجسم في وقت مبكر لمطالب زيادة الأيض الدماغي، 8 التغيرات في نفاذية حاجز الدم في الدماغ، والحماض، والافراج عن زيادة الأحماض الأمينية مثير. 9 في النماذج الحيوانية من نقص التروية الدماغية المؤقت التنسيق، زيادة ارتفاع الحرارة intraischemic معتدل حجم احتشاء، 10 في حين أن انخفاض درجة الحرارة معتدلة خفض حجم احتشاء. 11

ويجوز للتخفيف من درجة حرارة الجسم الدوائية في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الحادة نتيجة تحسين وظيفي. حتى الآن، ولكن، لا توجد أي الدراسات التي تسيطر عليها من آثار وكلاء خافض للحرارة في درجة الحرارة لدى هؤلاء المرضى أو من تأثير انخفاض درجة الحرارة على النتيجة. وعلاوة على ذلك، لم يتم تأثير خافض للحرارة وكلاء في درجة حرارة الجسم الأساسية في مرضى السكتة الدماغية في درجة حرارة طبيعية في بداية التحقيق.

أسيتامينوفين (باراسيتامول) له تأثير ضعيف على المثبطة الحيوي البروستاغلاندين المحيطية (التي تمثل نشاطه المضادة للالتهابات ضعيف)، وإنما هو المانع من امكانات إنتاج البروستاجلاندين داخل الجهاز العصبي المركزي. وهذا يفسر المفترض للمسكن وخصائص خافض للحرارة. 12 أسيتامينوفين شيء على ما يرام عادة السكوت، لديه أي آثار جانبية أو تفاعلات العقاقير تقريبا في الجرعات العلاجية، وليس له أي تأثير على أنظمة القلب والأوعية الدموية والجهاز التنفسي. 12 استخدامه في مرضى السكتة الدماغية لعلاج ومنع الحمى وقد دعا، لكنها لم تدرس فعالية العلاج من هذا القبيل تم. 13 14

هناك العديد من الحجج التي تفرض بصورة روتينية ضد اسيتامينوفين لمرضى السكتة الدماغية. أولا، هناك قلق من سلامة، وذلك لأن المعاملة مع الاسيتامينوفين قد تخفي حمى، والتي قد تؤدي إلى كشف في وقت لاحق من الالتهاب الرئوي، والتهابات المسالك البولية، والإنتان. وعلاوة على ذلك، قد جرعات كبيرة من عقار اسيتامينوفين تؤدي إلى فشل الكبد الحاد، خصوصا في المرضى الذين يعانون من مرض مزمن في الكبد. ثانيا، لم إثبات ما إذا كان تخفيض نشط من درجة حرارة الجسم لدى المرضى المصابين بسكتة دماغية حادة تؤدي إلى النتيجة السريرية محسنة. 15 وثالثا، أنه من غير المعروف ما إذا كان العلاج على قدم المساواة مع اسيتامينوفين يؤدي إلى تخفيض في وقت مبكر وجديرة بالاهتمام سريريا من درجة حرارة الجسم في مرضى السكتة الدماغية ، وخصوصا عندما ليست لديهم حمى الأولي أو درجة الحرارة subfebrile. ولذلك، كان الهدف الرئيسي من هذه الدراسة لتحديد ما إذا كان العلاج في مرحلة مبكرة من المرحلة الحادة يؤدي الى انخفاض درجة حرارة الجسم مما كانت عليه عندما لا يوجد علاج.


طرق
تحديد
وكان الباراسيتامول (اسيتامينوفين) في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الحادة (باباس) لمدة 3 مركز، عشوائية، مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها، وبالتوازي مع مجموعة دراسة من الاسيتامينوفين العالية والمتوسطة الجرعة في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الحادة. وقد أجريت هذه الدراسة في 3 مستشفيات: 2 المستشفيات الجامعية مع وظيفة المريض الرعاية الاقليمية، و 1 مستشفى إقليمي كبير.

المرضى
شملت المرضى الذين يعانون من التشخيص السريري الحاد الدماغية السكتة الدماغية الأمامية تداول في الدراسة. وكان من الجمجمة المقطعية إلزامية قبل التوزيع العشوائي، وكان لتكون متوافقة مع السكتة الدماغية الحادة. وطلب من جميع المرضى لديهم عجز مستقر دون تنسيق التحسن السريع وإمكانية البدء في العلاج في غضون 24 ساعة ليتم تضمينها في الدراسة.

تم استبعاد المرضى إذا درجة حرارة الجسم في قبول وكان <36.0 درجة مئوية أو> 39.0 درجة مئوية أو إذا كان قد تم بالفعل أنها تعامل مع المنشطات أو العقاقير المسكنة للالتهابات نملة في غضون 3 أيام قبل السكتة الدماغية، وذلك لأن هذا يمكن أن نخلط تأثير علاج ممكن. نحن أيضا استبعاد المرضى الذين يعانون من مرض شديد من طبيعة مختلفة، والتي يمكن أن تؤثر على تقييم تأثير الدواء دراسة عن درجة الحرارة، والمرضى الذين يعانون من إعاقة للجهاز العصبي المتبقية الناتجة عن السكتة الدماغية السابقة، والتي يمكن أن تؤثر على تقييم لنتائج وظيفية.

بسبب اعتبارات السلامة، ونحن استبعاد المرضى الذين يعانون من فشل مزمن في الكبد أو تليف الكبد، الفشل الكلوي المزمن، أو تاريخ من الإدمان على الكحول، وأولئك الذين كانوا حساسية من الأسبرين أو الأسيتامينوفين. وعلاوة على ذلك، لم تكن مدرجة المرضى الذين كانوا المحتضرة وأولئك الذين لم يعط أي موافقة المسبقة في الدراسة.

الجوانب الأخلاقية
وقدمت جميع المرضى معلومات شفهية وخطية حول المخاطر المحتملة وفوائد المشاركة في الدراسة. كان مطلوبا موافقة خطية قبل التوزيع العشوائي. وافقت لجنة الأخلاقيات الطبية في كل مركز من المراكز المشاركة في بروتوكول الدراسة.

توزيع العلاج والمسببة للعمى
يتألف العلاج من التحاميل تحتوي على 500 ملغ (جرعة منخفضة) اسيتامينوفين، ملغم 1000 (جرعة عالية) الأسيتامينوفين، أو وهمي، ونظرا 6 مرات يوميا لمدة 5 أيام. كنا التحاميل لأننا من المتوقع وجود نسبة عالية من صعوبات البلع في وقت مبكر بعد السكتة الدماغية. وقدمت الدراسة الدواء في صناديق الورق الأبيض، مرقمة متتالية مع عدد دواء. واستند جدول توزيع العلاج على أرقام الحاسوب ولدت بشكل عشوائي. رموز علاج أقام مع صيدلي المستشفى في كل مركز. وظلت نسخة واحدة من رموز علاج من قبل وزير (حزب العدالة والتنمية) من لجنة السلامة الرصد وأعضاؤها ليسوا ضالعين في تنفيذ الدراسة. وكانت اللجنة التنفيذية والمحققين المحليين لا يدركون المهام العلاج. تم كسر أي رمز علاج قبل أن يكتمل الماضي زيارة متابعة. وكان تخصيص علاج الطبقية للعلاج (12 إلى 24 ساعة) في وقت مبكر (في غضون 12 ساعة)، والمتأخرة، ومنعت الدواء الدراسة في الكثير من 6 (كل من في الوسط).

دراسة الأنشطة
تم قبول جميع المرضى إلى وحدة العناية السكتة الدماغية الحادة. وقد استخدم المعاهد الوطنية للصحة مقياس السكتة الدماغية (NIHSS) لتقييم شدة السكتة الدماغية. 16 بعد 1 شهر، وقد صنفت نوع السكتة الدماغية وفقا لمعايير نخب. 17 تم قياس درجة حرارة الجسم بواسطة ميزان الحرارة القياسية الالكترونية المستقيم في بدء العلاج وبعد 24 ساعة. وقد أخذت درجات الحرارة الطبلية في 2 ساعة فترات خلال اليوم الأول وحتى 6 ساعات فترات خلال 6 أيام القادمة. لأن جرعة الأسيتامينوفين في المجموعة جرعة عالية من تجاوز الجرعة الموصى بها عادة القصوى من 4 ز / د، قمنا بتقييم التأثيرات المحتملة على انزيمات الكبد في الأساس، وبعد 5 أيام.

نتيجة التدابير
كان قياس النتيجة الأولية في هذه الدراسة درجة حرارة الجسم في 24 ساعة من بدء العلاج، وتقاس باستخدام ميزان حرارة المستقيم. وكانت التدابير نتيجة الثانوية انخفاض في درجة حرارة الجسم بعد 1 و 5 أيام من بدء العلاج والمنطقة تحت 1 - ومنحنيات درجة الحرارة لمدة 5 أيام. كإجراء ونتائج التعليم العالي، مصممون شدة السكتة الدماغية في شهر 1، على النحو المحدد في درجة على مقياس رانكين المعدلة، 18 على الرغم من أنه لم يتم تصميم هذه الدراسة للكشف عن تأثير كبير على النتائج السريرية.

سلامة
وحددت أحداث سلبية خطيرة مثل أي تدهور ربما تهدد حياتهم في الوضع الصحي في الدراسة فترة الرصد (يوم 0 إلى يوم 7). وشملت الأحداث السلبية أي عدوى، مثل الالتهاب الرئوي وتعفن الدم، أو التهاب المسالك البولية التي تتطلب العلاج بالمضادات الحيوية وفقا لحكم من الطبيب المعالج، أي اضطراب وظائف الكبد (المضادة للسواتل، ناقلة أمين الألانين، بالعربية، أو مستويات بيليروبين الإجمالية التي تفوق مرتين العليا المحلية الحد من الطبيعي)، وأي تدهور الجهاز العصبي (أي انخفاض في مستوى الوعي من نقطة 1> على مقياس غلاسكو كوما أو بزيادة قدرها نقطة 2 ≥ على NIHSS). ثم استعرض مستقل، غير معماة السلامة وبيانات لجنة المتابعة عن أحداث سلبية خطيرة على اساس اسبوعي.

تحليل إحصائي
وقد تم تحليل نتائج الدراسة على أساس نية إلى علاج. لم يجر أي تحليل مؤقت خارج. وعرضت النتائج الرئيسية للدراسة والفرق المطلق المتوسط ​​في درجة الحرارة في المعاملة بين الجماعات (2) والسيطرة على المجموعة، مع رابطة الدول المستقلة 95٪. تم إجراء الانحدار الخطي متعددة لدراسة تأثير ممكن للجرعة العلاج والعلاقة بين درجة حرارة الجسم وضبط عوامل الخلط ممكن، مثل العمر والنوع الفرعي الدماغية السكتة الدماغية، وشدة السكتة الدماغية، ودرجة حرارة الجسم في القبول وعند بدء العلاج.

عينة الحجم
تقرر سلفا أن 0،5 درجة مئوية فرق في درجة حرارة الجسم بعد 24 ساعة ستكون هامة سريريا. يمكن لهذه الفرق أن يكون معادلا لخطر مطلق أقل من 5٪ إلى 10٪ من نتائج سيئة لدى المرضى المصابين بجلطة دماغية حادة باعتدال. 6 لتكون قادرة على الكشف عن اختلاف في درجة حرارة الجسم في 24 ساعة من 0،5 درجة مئوية، مع مستوى الدلالة من 0.05 و 0.80 من قوة، على افتراض 1 SD من 0.6 درجة مئوية، وسنكون في حاجة ≥ 23 مريضا في كل مجموعة العلاج. وقد تم تقريب هذا العدد إلى 25. وقد استخدم أي حكم رسمي وقف الإحصائية.


النتائج
تدفق مشارك والمتابعة
وكان ستة وسبعين مريضا بشكل عشوائي، وتدرج في الدراسة. تم تخصيص ستة وعشرين من المرضى للعلاج مع جرعة عالية من الاسيتامينوفين، من 25 إلى المتوسطة جرعة الأسيتامينوفين، و 25 مع الدواء الوهمي.

تم تشخيص حالة مريض واحد، الذي استيقظ مع خزل شقي في الجانب الأيمن، وفقدان القدرة على الكلام، كما وجود دبقي درجة منخفضة (2)، بعد أيام من إدراجها في الدراسة. تم استبعاد هذا المريض من التحليل. فقد مريض آخر، وهو رجل 51 عاما مع السكتة حسي محض، لمتابعة بعد أن تم تفريغها 6 أيام بعد ظهور الأعراض (الشكل 1 ). في هذا المريض، وأجريت على الملاحظة الأخيرة من نتائج وظيفية إلى الأمام. وكلا هذين المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي. تسعة مرضى التوقف عن الدراسة بسبب دواء كان خروجهم في وقت مبكر بعد الشفاء العاجل؛ هؤلاء المرضى لم تكمل 1-شهر متابعة التقييم. توفي ستة من المرضى بعد الانتهاء من العلاج ولكن قبل شهر-1 المقرر المتابعة.



عرض أكبر الاسم (29K):
في هذا الإطار
في إطار جديد
الشكل 1. تخصيص المعالجة وتدفق مشارك. يمكن لعدد من المرضى الذين أتموا تقدير في 4 أسابيع يكون أكبر من عدد الذين أنهوا فترة العلاج لمدة 5 أيام، لأنه خرج بعض المرضى في وقت مبكر، والتوقف عن الدواء الدراسة.
لا عمليات الانتقال وقعت، وتمت معالجة جميع المرضى وفقا لبروتوكول تخصيص على الأقل خلال ال 24 ساعة الأولى، حتى تقييم النتائج الأولية. لجميع المرضى في هذه الدراسة، تم الحفاظ على المسببة للعمى، وقدمت طلبات للحصول على unblinding من قبل المحققين المحليين. لم تثر أية مخاوف تتعلق بالسلامة من قبل لجنة رصد البيانات والسلامة.

وتتلخص الخصائص السريرية لمجتمع الدراسة في الجدول رقم 1 . ومتوازنة في المجموعات المعاملة فيما يتعلق المحددات المحتملة لدرجة حرارة الجسم، باستثناء فائض طفيف من المرضى الذين يعانون من احتشاء nonlacunar ومع حبسة في المجموعة المتوسطة جرعة. وكانت النتيجة على NIHSS على ارتفاع 3.2 نقطة في المتوسط ​​في المجموعة متوسطة جرعة من في المجموعة الثانية وارتفاع 2،0 نقاط في المجموعة جرعة عالية من في المجموعة الثانية، مما يشير إلى السكتات الدماغية أكثر حدة في المرضى الذين يتلقون علاجات فعالة.


عرض هذا الجدول:
في هذا الإطار
في إطار جديد
خصائص الجدول الأساس 1.
النتائج الرئيسية
وكان متوسط ​​درجة حرارة الجسم على بعد 24 ساعة من بدء العلاج 0،4 درجة مئوية أقل في المجموعة جرعة عالية من في المجموعة الثانية (95٪ CI 0.1 درجة مئوية إلى 0.7 درجة مئوية) (الشكل 2 والجدول رقم 2 ). اختلف تخفيض متوسط ​​في درجة حرارة الجسم خلال ال 24 ساعة الأولى من العلاج بنسبة 0.3 درجة مئوية بين جرعة عالية والجماعات وهمي (95٪ CI درجة مئوية 0-0،6 درجة مئوية). وكانت المنطقة تحت منحنى أصغر بكثير في المجموعة جرعة عالية، على الأقل خلال ال 24 ساعة الأولى من العلاج، وهو ما يعني أن إجمالي الوقت مع درجة حرارة مرتفعة في هذه الفترة انخفض مع استخدام الأسيتامينوفين. ولم تعديل لشدة السكتة الدماغية (NIHSS في الأساس)، ونوع السكتة الدماغية (الجوبي أو nonlacunar)، أو البدء من العلاج (في غضون 12 ساعة أو ما بين 12 إلى 24 ساعة) من قبل الانحدار الخطي متعددة لا يغير من تقدير تأثير قدره 0.4 درجة مئوية في ارتفاع جرعة مجموعة العلاج.



عرض أكبر الاسم (14K):
في هذا الإطار
في إطار جديد
الشكل 2. متوسط ​​درجة حرارة الجسم خلال ال 24 ساعة الأولى بعد بدء العلاج وفقا لتلقي العلاج.

عرض هذا الجدول:
في هذا الإطار
في إطار جديد
الجدول 2. درجة حرارة الجسم في المتوسط ​​24 ساعة و 5 أيام بعد بدء العلاج، والمنطقة تحت المنحنى لجرعة عالية، الجرعة المتوسطة، والمجموعات همي
في يوم 5، لم يلاحظ أي فروق ذات دلالة إحصائية في درجة حرارة الجسم بين وهمي ومجموعة متوسطة أو عالية الجرعة (الجدول 2 ).

في تحليل "في المعاملة"، ونحن استبعاد البيانات من المرضى الذين لم يتناولوا أدويتهم في الواقع دراسة. إلا أن ذلك لا يغير من تأثير التقديرات؛ الأرجح لأن جميع المرضى الانتهاء من فترة العلاج لمدة 24 ساعة و 67 (89٪) الانتهاء من فترة العلاج لمدة 5 أيام.

لم نتائج وظيفية في شهر 1 لا تختلف اختلافا كبيرا بين مجموعات العلاج 3. وكان اثنا عشر مريضا في المجموعة الثانية (48٪)، 13 (52٪) في المجموعة المتوسطة جرعة، و 17 (65٪) في المجموعة جرعة عالية من الفقراء نتيجة (تعديل جدول رانكين> 2). وكان الخطر النسبي (أو) من نتائج سيئة بسبب جرعة عالية من الاسيتامينوفين مقارنة مع العقار الوهمي 1.9 (95٪ CI 0،6-5،9)، ولكن بعد تعديل لNIHSS الأساس في نموذج الانحدار اللوجستي المتعدد، وخفض هذا الخطر النسبي إلى 1.1 ( 95٪ CI 0،2-5،7). وبالتالي، يمكن أن يعزى لها تأثير واضح السلبية لجرعات عالية من عقار اسيتامينوفين على نتائج وظيفية لاختلال طفيف في توزيع شدة السكتة الدماغية في الأساس في هذه الدراسة.

الآثار الضائرة الخطيرة
توفي ستة من المرضى خلال فترة الدراسة: 1 من الالتهاب الرئوي مما يؤدي إلى تعفن الدم، و 2 من احتشاء عضلة القلب، و 3 من السكتة الدماغية تقدمية. وقد خصص للمريض مع التهاب رئوي إلى المجموعة الثانية. لم أحداث سلبية خطيرة لا يحدث في كثير من الأحيان في المرضى على العلاج النشطة مقارنة مع المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي (الجدول 3 ).


عرض هذا الجدول:
في هذا الإطار
في إطار جديد
الجدول 3. أحداث سلبية خطيرة

مناقشة
بعد 24 ساعة من العلاج، وجدنا فرقا صغيرة، ولكنها ذات دلالة إحصائية، في درجة حرارة الجسم لصالح العلاج مع جرعة عالية من الاسيتامينوفين. وهناك فرق قدره 0.4 درجة مئوية قد لا تبدو مثيرة للإعجاب. ومع ذلك، مع الأخذ في الاعتبار نتائج دراسة السكتة الدماغية في كوبنهاغن، والتي اقترحت زيادة بنسبة 2 أضعاف في خطر وفيات كل زيادة بنسبة 1 درجة مئوية في درجة حرارة الجسم وبمتوسط ​​3.9 نقطة ارتفاع في درجة السكتة الدماغية الاسكندنافية، 6 يجوز هذا التأثير على درجة الحرارة يكون من المفيد، نظرا لانخفاض التكلفة والسلامة من الاسيتامينوفين. وينبغي أيضا أن توفر هذه النتائج حافزا لمواصلة البحث عن نظام طبي أكثر فعالية لخفض درجة حرارة الجسم، وربما، وتحسين نتائج بعد السكتة الدماغية الحادة.

ولم يثبت عن القلق من أن العلاج مع عقار خافض للحرارة قد تخفي العدوى الناشئة، وبالتالي يؤدي إلى تأخير العلاج، وتعفن الدم، والنتائج السيئة، في هذه الدراسة.

قمنا بقياس درجة حرارة الجسم مع ميزان حرارة المستقيم القياسية. العلاقة بين درجة حرارة الجسم (قياس مع ميزان حرارة المستقيم)، ودرجة الحرارة في الدماغ أمر مثير للجدل. 19 نتائج دراسة السكتة الدماغية في كوبنهاغن، والتي تم قياس درجة حرارة الجسم فقط، وكان يجب ان تجعل هذه المناقشة غير ضرورية. 6 وعلاوة على ذلك، في دراسة لمعتدل انخفاض الحرارة في المرضى الذين يعانون من إصابات في الدماغ، ظلت درجات الحرارة في المستقيم وثيقة جدا إلى درجة حرارة الدماغ الفعلية التي تقاس intracranially. 20

لم نكن قياس تركيزات البلازما من الاسيتامينوفين في هذه الدراسة. كان يمكن أن يكون مثل هذه المعلومات مفيدة في تفسير عدم وجود تأثير في المجموعة المتوسطة جرعة، في مواصلة استكشاف العلاقة بين الجرعة والاستجابة، و. في تصميم دراسات واقعية أيضا أن الاستفادة من عقار اسيتامينوفين عن طريق الفم

وقد يقول قائل إن زيادة درجة حرارة الجسم لا تسريع تتالي الدماغية ولكن هي مجرد ظاهرة إضافية. في دراسة كوبنهاغن، ومع ذلك، ظلت العلاقة بين درجة حرارة الجسم ونتيجة ذات دلالة إحصائية بعد التعديل لشدة السكتة الدماغية الأولية. 6 هذا يجعل من غير المحتمل أن درجة حرارة الجسم يعكس فقط مقدار الضرر أنسجة المخ. في وقت مبكر قياسات درجة حرارة الجسم (في غضون الساعات ال 6 الأولى) ويبدو أن يرتبط ارتباطا وثيقا بنتائج القياسات في وقت لاحق من. هذا يشير إلى أنه لم يتم مرتبك العلاقة مع نتائج سيئة من قبل وقوع إصابات ثانوية، مثل الالتهاب الرئوي أو التهاب المسالك البولية، وذلك لأن هذه عادة ما تظهر في مراحل متأخرة من المرض. وعلاوة على ذلك، الدراسات على الحيوانات من وسط دماغي حاد الشريان الإسكيمية إقليم تشير إلى تأثير وقائي من انخفاض درجة الحرارة في وقت مبكر، ولها تأثير ضار من ارتفاع الحرارة التي يسببها. 10 في دراسة حديثة من 725 من المرضى على التوالي واعترف في غضون 6 ساعات من بداية السكتة الدماغية الحادة، وكان لا علاقة وجدت بين درجة حرارة الجسم الأولي والنتيجة. 18 على غرار الكتاب استخدام أسلوب غير حساس بدلا من التحليل الاحصائي (سبيرمان الارتباط والمقارنة بين متوسط ​​درجات مقياس رانكين المعدلة مع اختبار اللامعلمية). جميع المرضى الذين يعانون من درجة حرارة الجسم من> 37.0 درجة مئوية وعولج مع اسيتامينوفين. وبالتالي، ينبغي أن تفسر نتائج هذه الدراسة مع الرعاية.

إلى حد علمنا، وقد نشر أي أخرى العشوائية، دراسة للرقابة من العلاج الطبي التي تهدف إلى خفض درجة حرارة الجسم أو الدماغ في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية. في تجربة سريرية عشوائية من انخفاض درجة الحرارة المعتدلة (± 33 درجة مئوية) في المرضى الذين يعانون من إصابة بالغة في الرأس، له تأثير مفيد على سرعة الشفاء وعلى معدل نتائج جيدة وقد لوحظ في المجموعة الفرعية مع مقياس غلاسكو نقاط كوما من 5 إلى 7 ، 20 وإن كان ذلك في دراسة حديثة وأكبر، ولم يعثر على أي أثر لانخفاض درجة الحرارة معتدلة. 21

وقد درس تحريض انخفاض حرارة الجسم معتدل في دراسة صغيرة من المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الحادة في إقليم الشريان الدماغي الأوسط. درجات الحرارة من 34 درجة مئوية تم التوصل، ولكن العيب في هذا النهج هو أن المرضى الذين كان لا بد من مخدرا والتهوية بشكل مصطنع. 22 Kammersgaard آخرون في الآونة الأخيرة، 23 وذكرت أن العلاج منخفض الحرارة مع طريقة الهواء القسري لمدة 6 ساعات في unanesthetized وكان مرضى السكتة الدماغية كاف لخفض درجة حرارة الجسم بمقدار 1.3 درجة مئوية في المتوسط. وكان هذا الإجراء جيد التحمل، ولكن عن طريق الوريد ميبيريدين (البيثيدين) كان لا بد من استخدامها للسيطرة على الارتعاش. نهج مماثل مع جرعة منخفضة من الميدازولام للسيطرة على الارتعاش مما أدى إلى انخفاض متوسط ​​1.25 درجة مئوية كان يستخدم من قبل مجموعة لدينا (24). هناك عائقا مهما من التبريد الميكانيكية هي الحاجة إلى نوع من تسكين والتخدير، وكذلك ضرورة ثابت الرصد.

استنتاجات
المعاملة مع النتائج اسيتامينوفين جرعة عالية في الصغيرة، ولكن يحتمل أن تكون جديرة بالاهتمام، وانخفاض في درجة حرارة الجسم في وقت مبكر من المرحلة الحادة من السكتة الدماغية، وحتى في المرضى الذين يعانون normothermic. وينبغي إجراء المزيد من الدراسات تحديد ما إذا كان يمكن استنساخها هذا التأثير من اسيتامينوفين وإذا كان انخفاض في درجة حرارة الجسم في وقت مبكر يؤدي إلى نتيجة تحسن.


ملحق
دراسة المنظمة
اللجنة التنفيذية: DWJ Dippel، فيسر ه، E. فان بريدا، RJ ماير، فان HB Worp دي، HMA فان Gemert إدارة البيانات:. فيسر ه، E. فان بريدا، Hilkemeijer H. التحليل الاحصائي:. DWJ Dippel بيانات الرصد والسلامة اللجنة: أ. Algra (رئيسا)، J. Gijn فان، FGA فان دير الميش، A. Koudstaal اللجنة الاستشارية: PJ Koudstaal، LJ Kappelle الكتابة اللجنة: Dippel DWJ، ماير RJ، E. فان بريدا، HB فان دير Worp، HMA فان Gemert، LJ Kappelle، PJ Koudstaal. وكانت المراكز المشاركة Eemland مستشفى امرسفورت، وهولندا (25 مريضا): HMA فان Gemert، A. Hovestad، MBM فيرمولين، مستشفى جامعة روتردام (46 مريضا): DWJ Dippel، أم بي جي فان غور، RJ ماير، D. Siepman، ومستشفى الجامعة اوتريخت (5 مرضى): LJ Kappelle، HB فان دير Worp.


شكر وتقدير
مولت مؤسسة Stichting Neurovasculair Onderzoek روتردام هذه الدراسة. استفادت هذه الدراسة كثيرا من الجهود والتعليقات النقدية من موظفي التمريض من إدارات علم الأعصاب في امرسفورت Ziekenhuis Eemland، الطبي في جامعة اوتريخت المركز، وجامعة روتردام مستشفى. نشكر Lidwien M. Hanff، صيدلي المستشفى، من مستشفى جامعة روتردام، والدكتور بول GH مولدر، الإحصاء الحيوي، قسم الإحصاء الحيوي وعلم الأوبئة في جامعة ايراسموس، لما قدموه من مساعدة والمشورة. قدمت آن تيو، جيلن ممتازة مساعدة التحرير.

تلقت 26 يناير 2001، مراجعة وردت 26 مارس 2001، قبول 26 مارس 2001


المراجع
1. Przelomski MM، روث RM، RA Gleckman، ماركوس EM. حمى في أعقاب السكتة الدماغية العصبية 1986؛. 36:427-429 [الملخص / الحرة النص الكامل]

2. كاستيلو J، F مارتينيز، Leira R، برييتو JM، ليما M، M. Noya الوفيات والاعتلال الدماغي من احتشاء حاد في درجة الحرارة والمتعلقة المعلمات التحليلية القاعدية Cerebrovasc ديس 1994؛.. 4:66-71.

3. Azzimondi G، L باسين، F Nonino، L Fiorani، L Vignatelli، G ري، D'حمى ر اليساندرو حاد في التكهن يتفاقم السكتة الدماغية: دراسة استطلاعية السكتة الدماغية عام 1995؛ 26:2040-2043. [الملخص / الحرة النص الكامل ]

4. Hindfelt باء. والدلالات المنذرة للsubfebrility والحمى في احتشاء دماغي الدماغية اكتا Scand Neurol 1976؛. 53:72-79 [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

5. كاستيلو J، دافالوس A، Marrugat J، M. Noya التوقيت عن الأضرار الحمى ذات الصلة في الدماغ في السكتة الدماغية الحادة السكتة الدماغية عام 1998؛. 29:2455-2460 [الملخص / الحرة النص الكامل]

6. رين J، HS يورجنسن، PM بيدرسن، H ناكاياما، HO Raaschou، LL جيبيسين، اولسن TS. درجة حرارة الجسم في السكتة الدماغية الحادة:. بالنسبة لشدة السكتة الدماغية واحتشاء حجم، وفيات، ونتيجة لانسيت عام 1996؛ 347:422-425 [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

7. يورجنسن HS، رين J، بيدرسن PM، ناكاياما H، اولسن TS. درجة حرارة الجسم والنتائج في مرضى السكتة الدماغية لانسيت عام 1996؛. 348:193 [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

8. نيموتو EM، فرانكل صاحب الجلالة. . الأوكسجين الدماغي والتمثيل الغذائي خلال ارتفاع الحرارة التدريجي ي صباحا الفيزيولوجيا 1970؛. 219:1784-1788. [الحرة النص الكامل]

9. بوستو R، MY غلوبوس، WD ديتريش، E مارتينيز، أنا فالديس، جينسبيرج MD. تأثير انخفاض درجة الحرارة معتدلة على إطلاق الناجم عن نقص التروية من الناقلات العصبية والأحماض الدهنية الحرة في الدماغ الفئران السكتة الدماغية عام 1989؛. 20:904-910 [الملخص / الحرة النص الكامل]

10. Meden P، K Overgaard، بيدرسن H، Boysen G. تأثير درجة حرارة الجسم في حجم احتشاء وعلاج التخثر في الفئران صمي نموذج السكتة الدماغية بحوث الدماغ عام 1994؛.. 647:131-138. [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

11. Karibe H، تشن SF، Zarow GJ، غافني J، جراهام SH، تشان PH، وينشتاين العلاقات العامة. انخفاض حرارة الجسم intraischemic معتدل يقمع استهلاك المواد المضادة للاكسدة الذاتية بعد الإسكيمية تنسيق مؤقت لدى الفئران بحوث الدماغ عام 1994؛.. 649:12-18. [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

12. Clissold ليرة سورية. الباراسيتامول وفيناسيتين. المخدرات. 1986؛ 32 (ملحق 4) :46-59.

13. .. دو كيسير J. خافضات الحرارة في السكتة الدماغية الحادة لانسيت عام 1998؛. 352:6-7 [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

14. فوكودا H، M الكتاني، تاكاهاشي حرارة الجسم K. يرتبط مع نتائج وظيفية وحجم الآفة من احتشاء دماغي اكتا Neurol Scand 1999؛.. 100:385-390. [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

15. كوريا M، M سيلفا، فيلوسو M. العلاج تبريد للسكتة الدماغية الحادة قاعدة بيانات كوكران SYST القس عام 2000؛ (2): CD001247.

16. Brott تي، آدامز الابن HP، CP Olinger، بموجب، بحسب JR، WG Barsan، الفواتير J، J Spilker، Holleran R، R إيبرلي، Hertzberg المقاييس خامسا من احتشاء دماغي حاد: نطاق الفحص السريري السكتة الدماغية عام 1989؛ 20:864 -. 870. [الملخص / الحرة النص الكامل]

17. ادامز HPJ، BH Bendixen، LJ Kappelle، الفواتير J، الحب BB، غوردون DL، مارش EE. تصنيف من نوع فرعي من السكتة الدماغية الحادة: التعاريف لاستخدامها في محاكمة متعددة المراكز السريرية. نخب. محاكمة من المؤسسة 10172 في معالجة السكتة الدماغية الحادة السكتة الدماغية عام 1993؛. 24:35-41 [الملخص / الحرة النص الكامل]

18. Boysen G، كريستنسن شدة الدخان H. يحدد درجة حرارة الجسم في السكتة الدماغية الحادة السكتة الدماغية عام 2001؛.. 323-417. [الملخص / الحرة النص الكامل]

19. شواب S، M Spranger، آشوف A، T شتاينر، Hacke حرارة الدماغ دبليو الرصد وتعديل في المرضى الذين يعانون من الأمراض العصبية الشديدة MCA احتشاء 1997؛. 48:762-767 [الملخص / الحرة النص الكامل]

20. ماريون DW، بنرود جنيه، SF كيلسي، WD اوبريست، PM Kochanek، صباحا بالمر، ريال Wisniewski، DeKosky ST. علاج من إصابات في الدماغ مع انخفاض درجة الحرارة معتدلة N ENGL ياء ميد 1997؛. 336:540-546 [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

21. كليفتون GL، ER ميلر، SC تشوي، HS ليفين، S ماكولي، KR سميث، JP Muizelaar، FC فاغنر، DW ماريون، TG Luerssen، RM الكستناء، شوارتز M. عدم وجود تأثير لتحريض انخفاض حرارة الجسم بعد إصابات الدماغ الحادة. N ENGL ياء ميد 2001؛.. 344:556-563 [ميدلاين] [المادة عن طريق ترتيب Infotrieve]

22. . شواب S، S شفارتز، Spranger M، E كيلر، بيرترام M، Hacke دبليو انخفاض الحرارة المعتدلة في علاج المرضى الذين يعانون من احتشاء حاد وسط الشريان الدماغي السكتة الدماغية عام 1998؛.. 29:2461-2466 [الملخص / الحرة النص الكامل]

23. Kammersgaard ليرة لبنانية، راسموسين البوسنة والهرسك، يورجنسن HS، رين J، ويبر U، اولسن TS. .. الجدوى الاقتصادية وسلامة حفز انخفاض حرارة الجسم متواضع في المرضى الذين يعانون مستيقظا مع السكتة الدماغية الحادة من خلال تبريد السطح: دراسة حالة للسيطرة: دراسة السكتة الدماغية السكتة الدماغية كوبنهاغن عام 2000؛ 31:2251-2256 [الملخص / الحرة النص الكامل]

24. Miejer RJ، H فيسر، PJ Koudstaal، DWJ Dippel. خفض درجة حرارة الجسم في السكتة الدماغية الحادة بدون تهوية اصطناعية والتخدير الثقيلة: دراسة جدوى J السكتة الدماغية Cerebrovasc ديس. في الصحافة.


Results
Participant Flow and Follow-Up
Seventy-six patients were randomized and included in the study. Twenty-six patients were allocated to treatment with high-dose acetaminophen, 25 to medium-dose acetaminophen, and 25 to placebo.

One patient, who awoke with a right-sided hemiparesis and aphasia, was diagnosed as having a low-grade glioma, 2 days after inclusion in the study. This patient was excluded from the analysis. Another patient, a 51-year-old man with a pure sensory stroke, was lost to follow-up after having been discharged 6 days after the onset of symptoms (Figure 1). In this patient, the last observation of functional outcome was carried forward. Both these patients were receiving placebo. Nine patients discontinued the study medication because they were discharged early after a speedy recovery; these patients did complete the 1-month follow-up assessment. Six patients died after the treatment was completed but before the scheduled 1-month follow-up.



View larger version (29K):
In this ******
In a new ******

Figure 1. Treatment al******** and participant flow. The number of patients who completed assessment at 4 weeks could be larger than the number who completed the 5-day treatment period, because some patients were discharged early and discontinued the study medication.
No crossovers occurred, and all patients were treated according to the allocated protocol at least during the first 24 hours, until the primary outcome assessment. For all patients in the study, the blinding was maintained, and no applications for unblinding were made by the local investigators. No safety concerns were raised by the Data Monitoring and Safety Committee.

The clinical characteristics of the study population are summarized in Table 1. The treatment groups were balanced with regard to potential determinants of **** temperature, except for a slight excess of patients with nonlacunar infarction and with aphasia in the medium-dose group. The score on the NIHSS was on average 3.2 points higher in the medium-dose group than in the placebo group and 2.0 points higher in the high-dose group than in the placebo group, suggesting more severe strokes in the patients receiving active treatment.


View this table:
In this ******
In a new ******

Table 1. ****line Characteristics
Main Results
The mean **** temperature at 24 hours after the start of treatment was 0.4°C lower in the high-dose group than in the placebo group (95% CI 0.1°C to 0.7°C) (Figure 2 and Table 2). The mean reduction in **** temperature during the first 24 hours of treatment differed by 0.3°C between the high-dose and placebo groups (95% CI 0°C to 0.6°C). The area under the curve was significantly smaller in the high-dose group, at least during the first 24 hours of treatment, which implies that the total time with elevated temperature in that period decreased with the use of acetaminophen. Adjustment for stroke severity (NIHSS at ****line), stroke type (lacunar or nonlacunar), or start of treatment (within 12 hours or between 12 to 24 hours) by multiple linear regression did not change the effect estimate of 0.4°C in the high-dose treatment group.



View larger version (14K):
In this ******
In a new ******

Figure 2. Mean **** temperatures during the first 24 hours after the start of treatment according to treatment.

View this table:
In this ******
In a new ******

Table 2. Average **** Temperatures at 24 Hours and 5 Days After Start of Treatment and Area Under the Curve for High-Dose, Medium-Dose, and Placebo Groups
On day 5, no statistically significant difference in **** temperature was observed between the placebo and medium- or high-dose group (Table 2).

In an "on-treatment" analysis, we excluded data from patients who did not actually take their study medication. This did not change the effect estimates; most likely because all patients completed the 24-hour treatment period and 67 (89%) completed the 5-day treatment period.

Functional outcome at 1 month did not differ significantly among the 3 treatment groups. Twelve patients in the placebo group (48%), 13 (52%) in the medium-dose group, and 17 (65%) in the high-dose group had a poor outcome (modified Rankin scale >2). The relative risk (OR) of poor outcome due to high-dose acetaminophen compared with placebo was 1.9 (95% CI 0.6 to 5.9), but after adjustment for ****line NIHSS in a multiple logistic regression model, this relative risk was reduced to 1.1 (95% CI 0.2 to 5.7). Thus, an apparent adverse effect of high-dose acetaminophen on functional outcome could be attributed to a slight imbalance in the distribution of stroke severity at ****line in this study.

Serious Adverse Events
Six patients died during the study: 1 from pneumonia leading to sepsis, 2 from myocardial infarction, and 3 from progressive stroke. The patient with pneumonia had been allocated to the placebo group. Serious adverse events did not occur more often in the patients on active treatment than in the patients receiving placebo (Table 3).


View this table:
In this ******
In a new ******

Table 3. Serious Adverse Events

Discussion
After 24 hours of treatment, we found a small, but statistically significant, difference in **** temperature in favor of treatment with high-dose acetaminophen. A difference of 0.4°C may not seem impressive. However, keeping in mind the results of the Copenhagen Stroke Study, which suggested a 2-fold increase in mortality risk for every 1°C increase in **** temperature and an average 3.9-point increase in Scandinavian Stroke Score,6 this effect on temperature may be worthwhile, given the low cost and safety of acetaminophen. These results should also provide a stimulus to continue the search for a more effective medical regimen for decreasing **** temperature and, perhaps, improving outcome after acute ischemic stroke.

The concern that treatment with an antipyretic drug may mask emerging infections, and thus lead to treatment delay, sepsis, and poor outcome, was not substantiated in this study.

We measured **** temperature with a standard rectal thermometer. The relationship between **** temperature (measured with a rectal thermometer) and brain temperature is controversial.19 The results of the Copenhagen Stroke Study, in which only rectal temperature was measured, should have made this discussion unnecessary.6 Moreover, in a study of moderate hypothermia in patients with traumatic brain injury, rectal temperatures remained very close to actual brain temperatures, as measured intracranially.20

We did not measure plasma concentrations of acetaminophen in this study. Such information would have been helpful in explaining the lack of effect in the medium-dose group, in further exploring a dose-response relationship, and in designing further pragmatic studies that make use of oral acetaminophen.

One may argue that increased **** temperature does not accelerate the ischemic cascade but is merely an epiphenomenon. In the Copenhagen study, however, the relationship between **** temperature and outcome remained statistically significant after adjustment for initial stroke severity.6 This makes it less likely that **** temperature only reflects the amount of brain tissue damage. Early **** temperature measurements (within the first 6 hours) seem to be more strongly related to outcome than later measurements. This suggests that the relationship with poor outcome is not confounded by the occurrence of secondary infections, such as pneumonia or urinary tract infection, because these usually appear later in the course of the disease. Moreover, animal studies of acute middle cerebral artery territory ischemia suggest a protective effect of early hypothermia and a detrimental effect of induced hyperthermia.10 In a recent study of 725 consecutive patients admitted within 6 hours from the onset of acute ischemic stroke, no relation was found between initial **** temperature and outcome.18 The authors did use a rather insensitive method of statistical analysis (Spearman correlation and comparison of median modified Rankin scale scores with a nonparametric test). All patients with a **** temperature of >37.0°C were treated with acetaminophen. Consequently, the results of this study should be interpreted with care.

To the best of our knowledge, no other randomized, controlled study of medical treatment that aimed at decreasing **** or brain temperature in patients with ischemic stroke has been published. In a randomized clinical trial of moderate hypothermia (±33°C) in patients with severe head injury, a beneficial effect on speed of recovery and on the rate of good outcome was noted in the subgroup with a Glasgow Coma Scale score of 5 to 7,20 although in a more recent and larger study, no effect of moderate hypothermia was found.21

The induction of moderate hypothermia was studied in a small study of patients with severe ischemic stroke in the territory of the middle cerebral artery. Temperatures of 34°C were reached, but a drawback of this approach was that patients had to be heavily sedated and artificially ventilated.22 Recently, Kammersgaard et al23 reported that hypothermic therapy with a forced air method for a period of 6 hours in unanesthetized stroke patients was sufficient to lower **** temperature by 1.3°C on average. This procedure was well tolerated, but intravenous meperidine (pethidine) had to be used to control shivering. A similar approach with low-dose midazolam to control shivering resulting in a mean reduction of 1.25°C was used by our group.24 An important drawback of mechanical cooling is the need for some kind of analgesia and sedation, as well as the necessity of constant monitoring.

Conclusions
Treatment with high-dose acetaminophen results in a small, but potentially worthwhile, decrease in **** temperature early in the acute phase of stroke, even in normothermic patients. Further studies should determine whether this effect of acetaminophen can be reproduced and whether an early reduction in **** temperature leads to improved outcome.


Appendix
Study Organization
Executive Committee: D.W.J. Dippel, H. Visser, E. van Breda, R.J. Meijer, H.B. van de Worp, H.M.A. van Gemert. Data Management: H. Visser, E. van Breda, H. Hilkemeijer. Statistical Analysis: D.W.J. Dippel. Data Monitoring and Safety Committee: A. Algra (chairman), J. van Gijn, F.G.A. van der Meché, A. Koudstaal. Advisory Committee: P.J. Koudstaal, L.J. Kappelle. Writing Committee: D.W.J. Dippel, R.J. Meijer, E. van Breda, H.B. van der Worp, H.M.A. van Gemert, L.J. Kappelle, P.J. Koudstaal. Participating centers were Eemland Hospital Amersfoort, the Netherlands (25 patients): H.M.A. van Gemert, A. Hovestad, M.B.M. Vermeulen; University Hospital Rotterdam (46 patients): D.W.J. Dippel, M.P.J. van Goor, R.J. Meijer, D. Siepman; and University Hospital Utrecht (5 patients): L.J. Kappelle, H.B. van der Worp.


Acknowledgments
The Stichting Neurovasculair Onderzoek Rotterdam funded this study. This study benefited greatly from the efforts and critical comments of the nursing staff of the departments of neurology of the Eemland Ziekenhuis Amersfoort, University Medical Center Utrecht, and University Hospital Rotterdam. We thank Lidwien M. Hanff, hospital pharmacist, from the University Hospital Rotterdam, and Dr Paul G.H. Mulder, biostatistician, Department of Biostatistics and Epidemiology of the Erasmus University, for their help and advice. Anne Tio-Gillen provided excellent editorial help.

Received January 26, 2001 ; Revision received March 26, 2001 ; Accepted March 26, 2001


References
1. Przelomski MM, Roth RM, Gleckman RA, Marcus EM. Fever in the wake of a stroke. Neurology. 1986;36:427–429.[Abstract/Free Full ****]

2. Castillo J, Martinez F, Leira R, Prieto JM, Lema M, Noya M. Mortality and morbidity of acute cerebral infarction related to temperature and basal analytic parameters. Cerebrovasc Dis. 1994;4:66–71.

3. Azzimondi G, Bassein L, Nonino F, Fiorani L, Vignatelli L, Re G, D’Alessandro R. Fever in acute stroke worsens prognosis: a prospective study. Stroke. 1995;26:2040–2043.[Abstract/Free Full ****]

4. Hindfelt B. The prognostic significance of subfebrility and fever in ischaemic cerebral infarction. Acta Neurol Scand. 1976;53:72–79.[Medline] [Order article via Infotrieve]

5. Castillo J, Davalos A, Marrugat J, Noya M. Timing for fever-related brain damage in acute ischemic stroke. Stroke. 1998;29:2455–2460.[Abstract/Free Full ****]

6. Reith J, Jorgensen HS, Pedersen PM, Nakayama H, Raaschou HO, Jeppesen LL, Olsen TS. **** temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome. Lancet. 1996;347:422–425.[Medline] [Order article via Infotrieve]

7. Jorgensen HS, Reith J, Pedersen PM, Nakayama H, Olsen TS. **** temperature and outcome in stroke patients. Lancet. 1996;348:193.[Medline] [Order article via Infotrieve]

8. Nemoto EM, Frankel HM. Cerebral oxygenation and ****bolism during progressive hyperthermia. Am J Physiol. 1970;219:1784–1788.[Free Full ****]

9. Busto R, Globus MY, Dietrich WD, Martinez E, Valdes I, Ginsberg MD. Effect of mild hypothermia on ischemia-induced release of neurotransmitters and free fatty acids in rat brain. Stroke. 1989;20:904–910.[Abstract/Free Full ****]

10. Meden P, Overgaard K, Pedersen H, Boysen G. The influence of **** temperature on infarct volume and thrombolytic therapy in a rat embolic stroke model. Brain Res. 1994;647:131–138.[Medline] [Order article via Infotrieve]

11. Karibe H, Chen SF, Zarow GJ, Gafni J, Graham SH, Chan PH, Weinstein PR. Mild intraischemic hypothermia suppresses consumption of endogenous antioxidants after temporary focal ischemia in rats. Brain Res. 1994;649:12–18.[Medline] [Order article via Infotrieve]

12. Clissold SP. Paracetamol and phenacetin. Drugs. 1986;32(suppl 4):46–59.

13. De Keyser J. Antipyretics in acute ischaemic stroke. Lancet. 1998;352:6–7.[Medline] [Order article via Infotrieve]

14. Fukuda H, Kitani M, Takahashi K. **** temperature correlates with functional outcome and the lesion size of cerebral infarction. Acta Neurol Scand. 1999;100:385–390.[Medline] [Order article via Infotrieve]

15. Correia M, Silva M, Veloso M. Cooling therapy for acute stroke. Cochrane Data**** Syst Rev. 2000;2:CD001247.

16. Brott T, Adams HP Jr, Olinger CP, Marler JR, Barsan WG, Biller J, Spilker J, Holleran R, Eberle R, Hertzberg V. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale. Stroke. 1989;20:864–870.[Abstract/Free Full ****]

17. Adams HPJ, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24:35–41.[Abstract/Free Full ****]

18. Boysen G, Christensen H. Smoke severity determines **** temperature in acute stroke. Stroke. 2001;323–417.[Abstract/Free Full ****]

19. Schwab S, Spranger M, Aschoff A, Steiner T, Hacke W. Brain temperature monitoring and modulation in patients with severe MCA infarction. Neurology. 1997;48:762–767.[Abstract/Free Full ****]

20. Marion DW, Penrod LE, Kelsey SF, Obrist WD, Kochanek PM, Palmer AM, Wisniewski SR, DeKosky ST. Treatment of traumatic brain injury with moderate hypothermia. N Engl J Med. 1997;336:540–546.[Medline] [Order article via Infotrieve]

21. Clifton GL, Miller ER, Choi SC, Levin HS, McCauley S, Smith KR, Muizelaar JP, Wagner FC, Marion DW, Luerssen TG, Chesnut RM, Schwartz M. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury. N Engl J Med. 2001;344:556–563.[Medline] [Order article via Infotrieve]

22. Schwab S, Schwarz S, Spranger M, Keller E, Bertram M, Hacke W. Moderate hypothermia in the treatment of patients with severe middle cerebral artery infarction. Stroke. 1998;29:2461–2466.[Abstract/Free Full ****]

23. Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS, Reith J, ***er U, Olsen TS. Feasibility and safety of inducing modest hypothermia in awake patients with acute stroke through surface cooling: a case-control study: the Copenhagen Stroke Study. Stroke. 2000;31:2251–2256.[Abstract/Free Full ****]

24. Miejer RJ, Visser H, Koudstaal PJ, Dippel DWJ. Lowering **** temperature in acute ischemic stroke without artificial ventilation and heavy sedation: a feasibility study. J Stroke Cerebrovasc Dis. In press.

CiteULi
__________________


استشارى الادوية الطبيعية بشركات الادويةوخبير الاعشاب

التعديل الأخير تم بواسطة : رافت ابراهيم بتاريخ 27-05-2012 الساعة 02:43 PM السبب: عدم قبول الرابط
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 27-05-2012, 02:46 PM   #9
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المن

Exposure to paracetamol during intrauterine life, childhood, and adult life may increase the risk of developing asthma. We studied 6–7-year-old children from Phase Three of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) programme to investigate the association between paracetamol consumption and asthma.

Methods
As part of Phase Three of ISAAC, parents or guardians of children aged 6–7 years completed written questionnaires about symptoms of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema, and several risk factors, including the use of paracetamol for fever in the child's first year of life and the frequency of paracetamol use in the past 12 months. The primary outcome variable was the odds ratio (OR) of asthma symptoms in these children associated with the use of paracetamol for fever in the first year of life, as calculated by logistic regression.

Findings
205 487 children aged 6–7 years from 73 centres in 31 countries were included in the analysis. In the multivariate analyses, use of paracetamol for fever in the first year of life was associated with an increased risk of asthma symptoms when aged 6–7 years (OR 1·46 [95% CI 1·36–1·56]). Current use of paracetamol was associated with a dose-dependent increased risk of asthma symptoms (1·61 [1·46–1·77] and 3·23 [2·91–3·60] for medium and high use vs no use, respectively). Use of paracetamol was similarly associated with the risk of severe asthma symptoms, with population-attributable risks between 22% and 38%. Paracetamol use, both in the first year of life and in children aged 6–7 years, was also associated with an increased risk of symptoms of rhinoconjunctivitis and eczema.

Interpretation
Use of paracetamol in the first year of life and in later childhood, is associated with risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema at age 6 to 7 years. We suggest that exposure to paracetamol might be a risk factor for the development of asthma in childhood.


ن التعرض للباراسيتامول خلال الحياة داخل الرحم، والطفولة، وحياة الكبار يزيد من مخاطر الاصابة بالربو. درسنا 6-7-عاما الأطفال من المرحلة الثالثة من الدراسة الدولية لأمراض الربو والحساسية في برنامج (ISAAC) الطفولة للتحقيق في العلاقة بين تناول الباراسيتامول والربو.

طرق
كجزء من المرحلة الثالثة من اسحاق، والآباء أو الأوصياء على الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6-7 سنوات الانتهاء استبيان مكتوب عن الأعراض من الربو، rhinoconjunctivitis، والأكزيما، والعديد من عوامل الخطر، بما في ذلك استخدام الباراسيتامول لعلاج الحمى في السنة للطفل الأول من الحياة وتواتر استخدام الباراسيتامول في ال 12 شهرا الماضية. كان متغير النتيجة الأولية نسبة الأرجحية من أعراض الربو في هؤلاء الأطفال المصاحبة لاستخدام الباراسيتامول لعلاج الحمى في السنة الأولى من العمر، وفقا لحسابات الانحدار اللوجستي.

النتائج
شملت 205 أطفال تتراوح أعمارهم بين 6-7 سنوات 487 من 73 مركزا في 31 بلدا في التحليل. وارتبط في تحليل متعدد المتغيرات، واستخدام الباراسيتامول لعلاج الحمى في السنة الأولى من العمر مع زيادة خطر أعراض الربو عند الذين تتراوح أعمارهم بين 6-7 سنوات (أو 1،46 [95٪ CI 1.36 -1 · 56]). وارتبط الاستخدام الحالي للباراسيتامول مع خطر الجرعة التي تعتمد على زيادة أعراض الربو (1.61 [1.46 -1 · 77] و 3.23 [2.91 -3 · 60] لاستخدامها المتوسطة والعالية مقابل لا فائدة ، على التوالي). كان مرتبطا على نحو مماثل استخدام الباراسيتامول مع خطر أعراض الربو الحاد، مع المخاطر التي تعزى السكان بين 22٪ و 38٪. كما ارتبط استخدام الباراسيتامول، سواء في السنة الأولى من العمر وطفل تتراوح أعمارهم بين 6-7 سنوات، مع وجود خطر متزايد من أعراض rhinoconjunctivitis والاكزيما.

ترجمة
ويرتبط استخدام الباراسيتامول في السنة الأولى من الحياة والطفولة في وقت لاحق، مع خطر الاصابة بالربو، rhinoconjunctivitis، والاكزيما في سن 6 إلى 7 سنوات. ونقترح أن التعرض للباراسيتامول قد يكون عامل خطر لتطوير مرض الربو في مرحلة الطفولة.
__________________


استشارى الادوية الطبيعية بشركات الادويةوخبير الاعشاب
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 27-05-2012, 02:47 PM   #10
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المن

The excellent tolerability of therapeutic doses of paracetamol (acetaminophen) is a major factor in the very wide use of the drug. The major problem in the use of paracetamol is its hepatotoxicity after an overdose. Hepatotoxicity has also been reported after therapeutic doses, but critical analysis indicates that most patients with alleged toxicity from therapeutic doses have taken overdoses. Importantly, prospective studies indicate that therapeutic doses of paracetamol are an unlikely cause of hepatotoxicity in patients who ingest moderate to large amounts of alcohol. Controlled clinical trials have found that paracetamol is very well tolerated by the gastrointestinal tract. While variable results have been found in case control studies, most studies have shown no change or a small increase in the relative risk of perforations, ulcer or bleeding in the upper gastrointestinal tract. However, associations between the use of paracetamol and gastrointestinal toxicity, as well as with chronic renal disease and asthma, are very likely to reflect biases in some case control studies. In particular, such biases may be caused by the perceived high tolerability of paracetamol in these diseases. The consequent use of paracetamol in these diseases states then leads to an apparent association between paracetamol and the disease. Despite ****bolism of paracetamol to reactive compounds, hypersensitivity reactions are rare, although urticaria occurs in occasional patients. Paracetamol appears to be well tolerated during pregnancy although prospective studies are required.


ومسموحية ممتازة من الجرعات العلاجية من الباراسيتامول (اسيتامينوفين) هو عامل رئيسي في استخدام واسع للغاية من هذا الدواء. المشكلة الرئيسية في استخدام الباراسيتامول هو الكبد لها بعد جرعة زائدة. كما تم تسمم الكبد سجلت بعد الجرعات العلاجية، ولكن التحليل النقدي يشير إلى أن معظم المرضى الذين يعانون من تسمم المزعومة من الجرعات العلاجية التي اتخذتها تعاطي جرعات زائدة. الأهم من ذلك، الدراسات المستقبلية تشير إلى أن الجرعات العلاجية من الباراسيتامول هي السبب المحتمل للتسمم الكبد في المرضى الذين يتناولون معتدلة الى كميات كبيرة من الكحول. وقد وجدت التجارب السريرية للرقابة التي هي جيدة جدا التسامح باراسيتامول من قبل الجهاز الهضمي. في حين تم العثور على نتائج متغير في دراسات مراقبة حالة، وقد أظهرت معظم الدراسات أي تغيير أو زيادة طفيفة في الخطر النسبي للقرحة، أو الثقوب نزيف في الجهاز الهضمي العلوي. ومع ذلك، والجمعيات بين استخدام الباراسيتامول وسمية الجهاز الهضمي، وكذلك مع المرض الكلوي المزمن، والربو، من المرجح جدا أن تعكس التحيز في بعض الدراسات مراقبة حالة. على وجه الخصوص، قد يكون سبب هذا التحيز من قبل التحمل العالية المتصورة للباراسيتامول في هذه الأمراض. استخدام يترتب على ذلك من الباراسيتامول في هذه الدول من الأمراض ويؤدي بعد ذلك إلى وجود ارتباط واضح بين الباراسيتامول والمرض. على الرغم من التمثيل الغذائي للباراسيتامول لمركبات رد الفعل، وتفاعلات فرط الحساسية ونادرة، على الرغم من أن يحدث في الشرى المرضى في بعض الأحيان. الباراسيتامول ويبدو أن تحملها جيدا خلال فترة الحمل على الرغم من أن ثمة حاجة إلى دراسات مستقبلية.
__________________


استشارى الادوية الطبيعية بشركات الادويةوخبير الاعشاب
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 27-05-2012, 02:51 PM   #11
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المن

Double‐blind, placebo‐controlled analgesic study of ibuprofen or rofecoxib in combination with paracetamol for tonsillectomy in children
A. E. Pickering, H. S. Bridge, J. Nolan and P. A. Stoddart*
+ Author Affiliations

Sir Humphry Davy Department of Anaesthesia, Bristol Royal Hospital for Children, Bristol BS2 8BJ, UK*Corresponding author

Next Section
Abstract

Background. The analgesics used for paediatric tonsillectomy may be associated with side‐effects such as sedation, respiratory depression and vomiting (opioids) or increased bleeding [non‐steroidal anti‐inflammatory drugs (NSAIDs)]. In our institution, we employ a combination of paracetamol, NSAID and opioid, although there is no published evidence of analgesic benefit from adding NSAIDs to paracetamol in children.

Methods. This randomized, double‐blinded clinical study examined the analgesic effectiveness of combining paracetamol (20 mg kg–1) with rofecoxib (0.625 mg kg–1), ibuprofen (5 mg kg–1) or placebo as premedication for (adeno)tonsillectomy (n=98) in children aged 3–15 yr. Intravenous fentanyl 1–2 µg kg–1 was given intraoperatively. Regular oral paracetamol (15 mg kg–1, 4 hourly) was given after operation and could be supplemented on request from the child with oral ibuprofen 5 mg kg–1 or oral codeine 1 mg kg–1. The primary outcome variable was need for early supplementary analgesia (within 2 h after surgery).

Results. The addition of ibuprofen to paracetamol reduced the need for early analgesia from 72% to 38% of children (difference 34%; 95% confidence interval 4–64%). The addition of rofecoxib to paracetamol did not significantly alter the need for early analgesia (68 vs 72%). Pain scores were higher in those children who required early analgesia. There were no differences between the groups in operative blood loss or complications, total 24‐h analgesic consumption, pain scores at 4 and 8 h, vomiting or antiemetic use.

Conclusion. This study provides evidence to support the combination of ibuprofen (but not rofecoxib) with paracetamol for perioperative analgesia in children.

Br J Anaesth 2002; 88: 72–7

Key words
Keywords: analgesics non‐opioid, ibuprofen; analgesics non‐opioid, paracetamol; analgesics non‐opioid, rofecoxib; antagonists, cyclo‐oxygenase type 2 antagonist; surgery, otolaryngological; surgery, paediatric
Previous Section
Next Section
Accepted for publication: August 31, 2001

Previous Section
Next Section
Tonsillectomy is one of the most common surgical pro cedures in children, with an estimated yearly rate in the UK of 2.3/1000 for the population aged under 12 yr. Increasing attention is being paid to the control of perioperative pain in children with the development of validated pain scales and more vigorous employment of analgesic techniques.1 However, the provision of adequate analgesia after tonsillectomy presents the clinician with difficulties as this is a painful procedure and it may be associated with significant bleeding into the airway. Opioids are frequently used and provide effective analgesia for tonsillectomy2 but are associated with a high incidence of nausea and vomiting.3 In addition, there are concerns about opioid‐induced respiratory depression and sedation, which may make recovery hazardous after pharyngeal surgery,4 5 particularly in children with a history of obstructive sleep apnoea. Non‐steroidal anti‐inflammatory drugs (NSAIDs) have a similar analgesic effect to opioids for tonsillectomy5 and are opioid‐sparing in the recovery period.4 However, the perioperative use of NSAIDs has been limited because of concerns over increased postoperative bleeding, which has been demonstrated with ketorolac,6 7 although apparently not for other NSAIDs.8 Paracetamol has been shown to be an effective and relatively safe analgesic in children9 10 and is often used to provide a background of analgesia after surgery, but appears to be insufficiently potent if used alone for tonsillectomy pain.11

The current practice in our unit is to use a balanced approach12 with a combination of regular paracetamol and NSAIDs plus opioid as needed to provide perioperative analgesia for tonsillectomy.13 However, there is no published evidence to support the use of NSAIDs with paracetamol for perioperative analgesia in children. A recent study of children after appendectomy failed to show any additional morphine‐sparing effect from combining paracetamol with diclofenac.14 This contrasts with an adult study, which showed the combination of paracetamol and diclofenac to reduce postoperative morphine consumption compared with either drug alone.15

The recently introduced cyclo‐oxygenase type 2 (COX‐2) inhibitors, such as rofecoxib,16 may have advantages for analgesia in paediatric tonsillectomy. They have analgesic power *****alent to that of NSAIDs for dental extraction pain.17 18 Their COX‐2 selectivity produces minimal effect on platelet aggregation. In addition, rofecoxib has a syrup formulation, excellent oral bioavailability and a half‐life of action of 17 h, allowing once‐daily dosing. These properties potentially make it a good candidate for perioperative use in paediatrics to help reduce ‘tears at bedtime’.19 Currently, there are no pharmacokinetic or pharmacodynamic data on the use of COX‐2 antagonists in children. Rofecoxib 50 mg has been shown to be equianalgesic to ibuprofen 400 mg in the adult dental pain model.17 We have used this measure of the potency of rofecoxib to estimate an equianalgesic paediatric dose (0.625 mg kg–1) as being one‐eighth of the paediatric ibuprofen dose (5 mg kg–1).

The aim of our randomized, double‐blinded, placebo‐controlled pragmatic clinical study was to examine whether combining a NSAID (ibuprofen 5 mg kg–1) or COX‐2 antagonist (rofecoxib 0.625 mg kg–1) with paracetamol (20 mg kg–1) before paediatric tonsillectomy would confer analgesic benefits without increasing intraoperative blood loss.

Previous Section
Next Section
Methods

The study was approved by the hospital ethics committee. A Clinical Trials Exemption certificate was obtained from the Medicines Control Agency of the UK to allow the use of rofecoxib as an analgesic in children. After written informed parental consent and verbal child assent had been obtained, 103 children, ASA I or II, aged 3–15 yr, presenting for elective tonsillectomy or adenotonsillectomy, were entered in the trial. Using a computer‐generated random number table, a hospital pharmacist allocated the children randomly to three groups: placebo, rofecoxib or ibuprofen. Both the patients and the investigators were blinded to the study group assignment. Exclusion criteria were sensitivity to NSAIDs, bleeding diathesis, renal or hepatic impairment and severe asthma (requiring recent hospital admission or oral corticosteroid therapy). On enrolment in the study, the children were familiarized with the Oucher visual analogue pain scale, which has been validated in children20 and used previously to score tonsillectomy pain.21

The children were premedicated 1 h before surgery with paracetamol syrup 20 mg kg–1 and either placebo, ibuprofen 5 mg kg–1 or rofecoxib 0.625 mg kg–1 (syrups 0.25 ml kg–1 to a maximum of 10 ml). Therefore, the maximum dose was ibuprofen 200 mg or rofecoxib 25 mg. Induction of anaesthesia was with propofol or sevoflurane and the airway was secured with a reinforced laryngeal mask (53% of children) or endotracheal tube (47%). Atracurium 0.5 mg kg–1 was used to facilitate intubation. Anaesthesia was maintained with isoflurane in 33% oxygen/67% nitrous oxide and intraoperative analgesia was provided with fentanyl 1–2 µg kg–1. No NSAIDs, paracetamol or prophylactic antiemetic were given in theatre. Intra operative blood loss was assessed by weighing swabs (assuming 1 g=1 ml blood) and by measuring losses to calibrated suction bottles.

A standardized postoperative analgesic regimen was prescribed of regular paracetamol (15 mg kg–1, 4 hourly) with oral ibuprofen (5 mg kg–1) or oral codeine (1 mg kg–1) to be administered at the child’s request by the ward nursing staff. Pain was scored whenever supplementary analgesia was administered and also 4 and 8 h after premedication, when the the first two postoperative doses of paracetamol were given. Children were considered to have required early supplementary analgesia if they received either ibuprofen or codeine within 2 h after surgery. Children were discharged home the day after surgery.

The primary outcome variable was the need for early postoperative analgesia. Secondary outcome variables were intraoperative blood loss, time to first postoperative analgesia, Oucher pain scores, analgesic consumption in the first 24 h, vomiting, antiemetic use and incidence of primary and secondary haemorrhage. The data were collected by the anaesthetist, theatre and ward nurses and subsequently validated by review of the clinical notes.

Differences among groups were compared using the Kruskal–Wallis test for non‐parametric data, one‐way analysis of variance for parametric data and the χ2 test or Fisher’s exact test for nominal data. P<0.05 was considered significant. A sample size calculation ****d on audit data from our hospital showed that 60% of children premedicated with paracetamol and receiving rectal diclofenac intraoperatively required early postoperative analgesia. Therefore, to show a 50% reduction in the need for early analgesia in the rofecoxib group, we estimated that 42 patients were required per group (power of 80% and P<0.05). To minimize the size of the placebo group, a blinded interim analysis was planned by the statistician at the halfway point. If this showed a greater need for early postoperative analgesia in the placebo group than the ibuprofen group, then recruitment to the placebo group would cease.

Previous Section
Next Section
Results

Of the 103 children recruited, five were excluded because of protocol violations (two were too young and three received diclofenac in theatre). The patient and surgical characteristics were comparable across the groups (Table 1). There were no differences in the time from premedication to the start of surgery [78 (29) min; pooled mean (SD)], operation type (tonsillectomy or adenotonsillectomy), duration of surgery or dose of intraoperative fentanyl (Table 1).

View this table:
In this ****** In a new ******
Table 1
Patient characteristics and intraoperative details. Data are median (interquartile range) or mean (SD). There were no significant differences between the groups in any of the variables. T=tonsillectomy; T&A=tonsillectomy and adenoidectomy

The interim blinded analysis showed that more children in the placebo group received early postoperative analgesia than in the ibuprofen group (72 vs 38%; difference 34%, 95% confidence interval 4–64%). Therefore recruitment to the placebo group was stopped at 18 children. Significantly more children required early analgesia (within 2 h after surgery) in the rofecoxib group compared with the ibuprofen group (68 vs 43%; difference 25%, 95% confidence interval 4–46%) (Table 2). The pain scores at the time of administration of supplementary analgesia were significantly higher in those children requesting early analgesia (median 60 vs 40, P<0.0001). By the time of the first postoperative paracetamol dose, there was no difference in pain scores between the groups (Table 2). There was no difference between the groups in total analgesic consumption in the first 24 h, in the incidence of vomiting or the need for antiemetic (Table 2).

View this table:
In this ****** In a new ******
Table 2
Primary and secondary outcomes. Data are percentage (n) or median (interquartile range). ‘Primary haemorrhage’ indicates bleeding requiring intervention within 24 h; ‘Secondary haemorrhage’ indicates delayed bleeding requiring readmission

There was greater surgical blood loss in children having adenotonsillectomy than in those having tonsillectomy [median (interquartile range) 2.6 (1.6–3.9) vs 0.71 (0.31–1.4); P<0.0001]. There was no significant difference between the treatment groups in blood loss for either tonsillectomy or adenotonsillectomy (Fig. 022F1), nor was there any difference in the incidence of primary (bleeding requiring intervention within 24 h) or secondary (bleeding requiring readmission) haemorrhage (Table 2). Two of the children required a second operation to achieve adequate haemostasis (one each in the placebo and ibuprofen groups). Both rofecoxib and ibuprofen were well tolerated by the children, with no refusal of medication and no episodes of bronchospasm, pruritis or dizziness. One child in the ibuprofen group developed a mild erythematous, non‐itchy rash after surgery, which resolved within 4 h without treatment.


View larger version:
In this page In a new ******
Download as PowerPoint Slide
Fig 1 Surgical blood loss. Box plots (showing 10th, 25th, 50th, 75th and 90th centiles) of intraoperative blood loss for children having tonsillectomies and adenotonsillectomies according to treatment group. There were no significant differences between the groups.

Previous Section
Next Section
Discussion

Ibuprofen in combination with paracetamol as premedication reduced the need for early supplementary analgesia by almost 50% after tonsillectomy. The clinical importance of this finding is indicated by the higher pain scores at the time of supplementary analgesia in the children requiring early rescue. This equates to fewer distressed children on the ward in the early postoperative period in the ibuprofen group. This analgesic benefit from the combination of paracetamol and ibuprofen lends support to our current practice of using NSAIDs for perioperative analgesia.

Paracetamol 20 mg kg–1 alone provided adequate analgesia for just 24% of the children in this study. This emphasizes the difficulty in providing pain relief in children with contraindications to NSAIDs. A previous study of paediatric tonsillectomy has shown paracetamol (20 mg kg–1) to be *****alent to diclofenac (1 mg kg–1), but each drug alone was noted to provide inadequate overall analgesia.11 These results provide some justification for the use of NSAIDs in children with relative contraindications, such as controlled asthmatics, particularly in view of the recent demonstration of the safety of diclofenac in asthmatic children.22 However, it should be noted that, although the dose of paracetamol (20 mg kg–1) used in this study was our usual oral loading dose, recent studies have demonstrated improved analgesic efficacy with higher doses of oral (40 mg kg–1) or rectal paracetamol (40–60 mg kg–1), which achieve higher plasma concentrations.9 10 It is possible that the use of a larger loading dose of paracetamol in our study would have produced an improved analgesic effect. Also of relevance to our study is the observation that the premedication of children having adenotonsillectomies with oral paracetamol elixir (40 mg kg–1) has been shown to have no effect on the volume or pH of gastric *******s at the time of operation.23

The addition of rofecoxib to paracetamol failed to confer any additional analgesic benefit compared with paracetamol alone. This was a surprising finding, which questions the role of COX‐2 antagonists for perioperative analgesia. Previous perioperative studies in adults have demonstrated rofecoxib to have an analgesic efficacy *****alent to that of ibuprofen17 18 and it has been shown to be opioid‐sparing after spinal surgery.24 When designing our study, in the absence of paediatric pharmacokinetic data, we calculated the dose of rofecoxib (0.625 mg kg–1) such that a 40‐kg child would receive the current UK maximum adult dose of 25 mg. Our rofecoxib dose calculation was ****d on the finding that, in adults, a dose of rofecoxib 50 mg is equianalgesic to 400 mg ibuprofen.17 As the usual paediatric dose of ibuprofen is 5 mg kg–1, we expected a dose of rofecoxib 0.625 mg kg–1 to be equianalgesic. This dose also allowed us to give equal volumes of the ibuprofen and rofecoxib drug syrups (0.25 ml kg–1), which assisted with study blinding.

The study drugs were given more than 60 min before surgery, allowing approximately 100 min for rofecoxib absorption and the onset of analgesic action before arrival in the recovery unit. Data from dental extraction studies have indicated that the time to onset of analgesia for rofecoxib is similar to that of ibuprofen18 and has been quoted by the manufacturer as 45 min. We have no evidence of a delayed analgesic effect of rofecoxib as the total analgesic consumption in the first 24 h was similar across the groups. In seeking to explain our failure to demonstrate any benefit, it is unlikely that our study was under‐powered, as we have been able to show the beneficial analgesic effect of ibuprofen.

This study looked for an additive analgesic effect of the combination of rofecoxib and paracetamol. The sites of action of both drugs may be relevant: paracetamol inhibits brain cyclo‐oxygenase25 and rofecoxib inhibits COX‐2, which is expressed constitutively in the brain as well as being inducible in the periphery.16 If both drugs were acting to inhibit the same brain cyclo‐oxygenase, we could perhaps explain the lack of additive effect (if we assume that paracetamol is producing nearly maximal antagonism of brain COX). Alternatively, it is possible that inducible COX‐2 does not play a major role in nociception in the early recovery period after tonsillectomy. Our findings suggest that central cyclo‐oxygenase and peripheral COX‐1 are involved in mediating early pain after tonsillectomy.

The surgical blood loss seen during this study was similar to that reported previously from our institution.13 There were no significant differences in blood loss or in bleeding complications between the three groups. In designing the study, we wished to reflect our normal clinical practice so no restriction was placed upon surgical grade or technique employed for tonsillectomy. A retrospective power analysis showed that the study had limited power (23%) to demonstrate the largest difference seen between the groups because of the large variation in blood loss. That the observed distributions were so wide suggests that there are factors other than the perioperative use of NSAIDs that determine surgical bleeding.

The incidence of postoperative vomiting was 29% in the first 24 h. This was without prophylactic antiemetic and is lower than that previously reported in this surgical population.26 Previous studies of tonsillectomy have correlated postoperative vomiting with opioid use3 and pain.11 In our study, there were no significant differences between the groups in vomiting or in the need for rescue antiemetic.

In conclusion, this clinical study emphasizes that paediatric tonsillectomy is a painful procedure requiring proactive analgesic strategies to provide a good quality of postoperative recovery. We have shown analgesic benefit without increased risk of complications by combining ibuprofen with paracetamol for premedication. We failed to show an analgesic effect of rofecoxib in combination with paracetamol, suggesting that the COX‐2 antagonists will require careful evaluation before their role in perioperative analgesia can be defined clearly. In particular, studies that compare COX‐2 antagonists with paracetamol (which, coincidentally, also has a low incidence of gastric and haemostatic complications) will be particularly valuable. There is further scope for improving analgesia after tonsillectomy but we can commend the perioperative combination of ibuprofen with paracetamol as a useful strategy in children.

Previous Section
Next Section
Acknowledgements

We would like to thank the nursing staff and anaesthetists at Bristol Royal Hospital for Children for their help with the conduct of this study. We are most grateful to Rosemary Greenwood, RDSU, UBHT for statistical analysis and to the pharmacy department at UBHT for assistance with randomization and preparation of study drugs.

Previous Section

References

↵ 1 Morton NS. Prevention and control of pain in children. Br J Anaesth 1999; 83: 118–29
FREE Full ****
↵ 2 Semple D, Russell S, Doyle E, Aldridge LM. Comparison of morphine sulphate and codeine phosphate in children undergoing adenotonsillectomy. Paediatr Anaesth 1999; 9: 135–8
CrossRefMedline*** of Science
↵ 3 Mather SJ, Peutrell JM. Postoperative morphine requirements, nausea and vomiting following anaesthesia for tonsillectomy. Comparison of intravenous morphine and nonopioid analgesic techniques. Paediatr Anaesth 1995; 5: 185–8
Medline*** of Science
↵ 4 Watters CH, Patterson CC, Mathews HML, Campbell W. Diclofenac sodium for post‐tonsillectomy pain in children. Anaesthesia 1988; 43: 641–3
Medline*** of Science
↵ 5 Bone ME, Fell D. A comparison of rectal diclofenac with intramuscular papaveretum or placebo for pain relief following tonsillectomy. Anaesthesia 1988; 43: 277–80
Medline*** of Science
↵ 6 Splinter WM, Rhine EJ, Roberts DW, Reid CW, MacNeill HB. Preoperative ketorolac increases bleeding after tonsillectomy in children. Can J Anaesth 1996; 43: 560–3
Medline*** of Science
↵ 7 Rusy LM, Houck CS, Sullivan LJ, et al. A double‐blind evaluation of ketorolac tromethamine versus acetaminophen in pediatric tonsillectomy: analgesia and bleeding. Anesth Analg 1995; 80: 226–9
Abstract/FREE Full ****
↵ 8 Romsing J, Walther‐Larsen S. Peri‐operative use of nonsteroidal anti‐inflammatory drugs in children: analgesic efficacy and bleeding. Anaesthesia 1997; 52: 673–83
CrossRefMedline*** of Science
↵ 9 Anderson B, Kanagasundarum S, Woolard G. Analgesic efficacy of paracetamol in children using tonsillectomy as a pain model. Anaesth Intens Care 1996; 24: 669–73
Medline*** of Science
↵ 10 Korpela MD, Korvenoja P, Meretoja OA. Morphine‐sparing effect of acetaminophen in pediatric day‐case surgery. Anesthesiology 1999; 91: 442–7
CrossRefMedline*** of Science
↵ 11 Romsing J, Ostergaard D, Drozdziewicz D, Schultz P, Ravn G. Diclofenac or acetaminophen for analgesia in paediatric tonsillectomy outpatients. Acta Anaesthiol Scand 2000; 44: 291–5
CrossRefMedline*** of Science
↵ 12 Kehlet H, Dahl JB. The value of ‘multimodal’ or ‘balanced analgesia’ in postoperative pain treatment. Anesth Analg 1993; 77: 1048–56
FREE Full ****
↵ 13 Mendham JE, Mather SJ. Comparison of diclofenac and tenoxicam for postoperative analgesia with and without fentanyl in children undergoing adenotonsillectomy or tonsillectomy. Paediatr Anaesth 1996; 6: 467–73
CrossRefMedline*** of Science
↵ 14 Morton NS, O’Brien K. Analgesic efficacy of paracetamol and diclofenac in children receiving PCA morphine. Br J Anaesth 1999; 82: 715–7
Abstract/FREE Full ****
↵ 15 Montgomery JE, Sutherland CJ, Kestin IG, Sneyd JR. Morphine consumption in patients receiving rectal paracetamol and diclofenac alone and in combination. Br J Anaesth 1996; 77: 445–7
Abstract/FREE Full ****
↵ 16 Hawkey CJ. COX‐2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307–14
CrossRefMedline*** of Science
↵ 17 Morrison BW, Christensen S, Yuan W, Brown J, Amlani S, Seidenberg B. Analgesic efficacy of the cyclooxygenase‐2‐specific inhibitor rofecoxib in post‐dental surgery pain: a randomised, controlled trial. Clin Ther 1999; 21: 943–53
CrossRefMedline*** of Science
↵ 18 Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase‐2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 336–47
CrossRefMedline*** of Science
↵ 19 Wolf AR. Tears at bedtime: a pitfall of extending paediatric day‐case surgery without extending analgesia. Br J Anaesth 1999; 82: 319–20
FREE Full ****
↵ 20 Beyer JE, Denyes MJ, Villarruel AM. The creation, validation, and continuing development of the Oucher: a measure of pain intensity in children. J Pediatr Nurs 1992; 7: 335–46
Medline
↵ 21 Sutters KA, Levine JD, Dibble S, Savedra M, Miaskowski C. Analgesic efficacy and safety of single‐dose intramuscular ketorolac for postoperative pain management in children following tonsillectomy. Pain 1995; 61: 145–53
CrossRefMedline*** of Science
↵ 22 Short JA, Barr CA, Palmer CD, Goddard JM, Stack CG, Primhak RA. Use of diclofenac in children with asthma. Anaesthesia 2000; 55: 334–7
CrossRefMedline*** of Science
↵ 23 Anderson BJ, Rees SG, Liley A, Stewart AW, Wardill MJ. Effect of preoperative paracetamol on gastric volumes and pH in children. Paediatr Anaesth 1999; 9: 203–7
Medline*** of Science
↵ 24 Reuben SS, Connelly NR. Postoperative analgesic effects of celecoxib or rofecoxib after spinal fusion surgery. Anesth Analg 2000; 91: 1221–5
Abstract/FREE Full ****
↵ 25 Flower RJ, Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the antipyretic activity of paracetamol (4‐acetamido phenol). Nature 1972; 240: 410–1
CrossRefMedline
↵ 26 Jensen AB, Christiansen DB, Coulthard K, et al. Tropisetron reduces postoperative vomiting in children undergoing tonsillectomy. Paediatr Anaesth 2000; 10: 69–75
CrossRefMedline***

مزدوجة التعمية، بالغفل الدراسة مسكن من الإيبوبروفين أو rofecoxib في توليفة مع الباراسيتامول لاستئصال اللوزتين في الأطفال
AE بيكرينغ ، HS الجسر ، J. نولان و السلطة الفلسطينية ستودارت *
+ Author Affiliations

السير همفري ديفي قسم التخدير، بريستول الملكي مستشفى للأطفال، بريستول BS2 8BJ، المملكة المتحدة * مؤلف كتاب المقابلة
القسم التالي
ملخص

قد الخلفية. تترافق والمسكنات المستخدمة لاستئصال اللوزتين للأطفال مع آثار جانبية مثل الاكتئاب، وتهدئة التنفس والقيء (الأفيونيات) أو زيادة النزيف [غير الستيرويدية المضادة للالتهابات المخدرات (المسكنات)]. في مؤسستنا، ونحن توظيف مجموعة من الباراسيتامول، الأدوية المضادة للالتهاب والمواد الأفيونية، على الرغم من أنه لا يوجد دليل نشرت المنفعة مسكن من المسكنات إضافة إلى الباراسيتامول بين الأطفال.

الأساليب. بحثت هذه العشوائية، مزدوجة التعمية الدراسة السريرية فعالية الجمع بين مسكن الباراسيتامول (20 ملغ كجم -1) مع rofecoxib (0.625 ملغ كجم -1)، ايبوبروفين (5 ملغ كجم -1) أو وهمي كما تخدير ل(الغدة) استئصال اللوزتين (ن = 98) في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 3-15 سنة. أعطيت عن طريق الوريد الفنتانيل 1-2 ميكروغرام كجم -1 intraoperatively. أعطيت الباراسيتامول عن طريق الفم العادية (15 ملغ كجم -1، 4 ساعات) بعد العملية، ويمكن أن يستكمل بناء على طلب من الطفل عن طريق الفم مع ايبوبروفين 5 كجم -1 ملغ عن طريق الفم أو الكوديين 1 ملغ -1 كجم. وكان المتغير النتائج الأولية تحتاج لتسكين التكميلية في وقت مبكر (في حدود 2 ساعة بعد الجراحة).

. نتائج خفض إضافة إلى ايبوبروفين باراسيتامول على ضرورة وعي في وقت مبكر من 72٪ إلى 38٪ من الأطفال (الفرق 34٪، 95٪ فاصل الثقة 4-64٪). لم اضافة rofecoxib للباراسيتامول لا يغير كثيرا من الحاجة للوعي في وقت مبكر (68 مقابل 72٪). وكانت درجات الألم أعلى في الأطفال الذين المطلوبة للوعي في وقت مبكر. لا توجد فروق بين المجموعتين في فقدان الدم المنطوق أو مضاعفات، ومجموع 24 ساعة استهلاك مسكن، درجات الألم في 4 و 8 ساعات، والتقيؤ أو استخدام مضاد للقىء.

ختام هذه الدراسة تقدم دليلا لدعم مجموعة من ايبوبروفين (ولكن ليس rofecoxib) مع الباراسيتامول لتسكين المحيطة بالجراحة في الأطفال.

ر Anaesth J 2002؛ 88: 72-7

الكلمات الدالة
كلمات البحث: المسكنات غير الأفيونية، ايبوبروفين، المسكنات غير الأفيونية، باراسيتامول، المسكنات غير الأفيونية، rofecoxib؛ الخصوم، سيكلو-أوكسيجيناز من النوع 2 خصم، جراحة، otolaryngological، الجراحة، طب الأطفال
قسم السابقة
القسم التالي
المقبولة للنشر: 31 أغسطس 2001

قسم السابقة
القسم التالي
استئصال اللوزتين هو واحد من cedures الأكثر شيوعا للمحترفين الجراحية في الأطفال، مع معدل سنوي يقدر في المملكة المتحدة من 2.3/1000 بالنسبة للسكان الذين تقل أعمارهم عن 12 سنة. ويولى اهتمام متزايد لسيطرة الألم المحيطة بالجراحة في الأطفال الذين يعانون من وضع جداول ألم التحقق من صحة وعمل أكثر قوة من التقنيات مسكن. 1 ومع ذلك، فإن توفير وعي كاف بعد استئصال اللوزتين ويعرض الطبيب مع صعوبات مثل هذا الإجراء مؤلم و قد تترافق مع نزيف كبير في مجرى الهواء. الأفيونيات يتم استخدامها بشكل متكرر، وتوفير تسكين فعالة لاستئصال اللوزتين 2 ولكن ترتبط مع وجود نسبة عالية من الغثيان والقيء. 3 وبالإضافة إلى ذلك، هناك مخاوف حول الاكتئاب في الجهاز التنفسي التي يسببها الأفيونية، والتخدير، والتي قد تجعل الخطرة الانتعاش بعد جراحة البلعوم، 4 5 وخاصة في الأطفال الذين لديهم تاريخ من توقف التنفس أثناء النوم. غير الستيرويدية المضادة للالتهابات المخدرات (المسكنات) يكون لها تأثير مماثل مسكن لالأفيونيات لاستئصال اللوزتين 5 و هي الأفيونية التي تقتصد في فترة النقاهة. 4 ومع ذلك، فقد اقتصر استخدام المحيطة بالجراحة من المسكنات بسبب مخاوف من نزيف ما بعد الجراحة زيادة، والتي وقد تبين مع كيتورولاك، 6 7 على الرغم من أن ما يبدو ليس لمضادات الالتهابات الأخرى. 8 وقد تبين أن يكون الباراسيتامول مسكن فعالة وآمنة نسبيا في الأطفال 9 10 وغالبا ما تستخدم لتوفير خلفية للوعي بعد الجراحة، ولكن على ما يبدو قويا بشكل كاف إذا ما استخدمت وحدها لآلام استئصال اللوزتين. 11

الممارسة الحالية في وحدتنا هي استخدام نهج متوازن 12 مع مجموعة من الباراسيتامول العادية والمسكنات الأفيونية زائد حسب الحاجة لتوفير وعي المحيطة بالجراحة لاستئصال اللوزتين. 13 ومع ذلك، ليس هناك أي دليل لدعم نشر استخدام المسكنات مع الباراسيتامول لالمحيطة بالجراحة وعي لدى الأطفال. فشلت دراسة حديثة من الأطفال بعد استئصال الزائدة الدودية لإظهار أي إضافية المورفين التي تقتصد اعتبارا من الجمع بين الباراسيتامول مع ديكلوفيناك. 14 وهذا يتناقض مع دراسة للبالغين، والتي أظهرت مجموعة من الباراسيتامول وديكلوفيناك للحد من استهلاك المورفين بعد العملية الجراحية مقارنة مع أي من المخدرات وحدها. 15

وأدخلت مؤخرا الجسم الهدبي أوكسيجيناز نوع 2 (COX-2) مثبطات، مثل rofecoxib، 16 قد يكون لها مزايا للتسكين في استئصال اللوزتين عند الأطفال. لديهم مسكن أي ما يعادل الطاقة إلى أن من المسكنات للألم الأسنان الاستخراج. 17 18 منها COX-2 الانتقائية ينتج تأثير ضئيل على تراكم الصفائح الدموية. وبالإضافة إلى ذلك، rofecoxib لديه صياغة شراب، التوافر الحيوي عن طريق الفم ممتازة وعمر النصف للعمل من 17 ساعة، والسماح مرة واحدة يوميا جرعات. هذه الخصائص تجعل يحتمل أنه مرشح جيد للاستخدام في طب الأطفال المحيطة بالجراحة للمساعدة في "دموع في وقت النوم، تقليل. 19 في الوقت الراهن، لا توجد بيانات أو الدوائية الدوائية على استخدام COX-2 الخصوم في الأطفال. وقد تبين Rofecoxib 50 ملغ لتكون equianalgesic إلى 400 ملغ ايبوبروفين في النموذج ألم الأسنان الكبار. 17 ونحن قد استخدمت هذا المقياس من قوة من rofecoxib لتقدير الجرعة equianalgesic للأطفال (0،625 ملغ كجم -1) بأنها واحدة من الثامنة جرعة الإيبوبروفين للأطفال (5 ملغ كجم -1).

وكان الهدف من لدينا عشوائية، مزدوجة التعمية، دراسة بالغفل السريرية واقعية لبحث ما إذا الجمع بين الأدوية المضادة للالتهاب (كجم ايبوبروفين 5 ملغ -1) أو COX-2 خصم (rofecoxib 0،625 ملغ كجم -1) مع الباراسيتامول (20 ملغ كجم و-1) قبل استئصال اللوزتين عند الأطفال تمنح فوائد مسكن دون زيادة فقدان الدم أثناء العملية.

قسم السابقة
القسم التالي
طرق

تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في المستشفى. تم الحصول على الإعفاء من التجارب السريرية شهادة من وكالة مراقبة الأدوية في المملكة المتحدة للسماح للاستخدام rofecoxib بمثابة مسكن في الأطفال. ودخلت بعد موافقة خطية أبوية واعية وكان قد تم الحصول على موافقة شفهية طفل، و 103 أطفال، ASA الأول أو الثاني، الذين تتراوح أعمارهم بين 3-15 سنة، وتقديم لاستئصال اللوزتين أو استئصال اللوزتين و الغدانيات انتخابي، في المحاكمة. استخدام الحاسوب ولدت جدول رقم عشوائي، خصصت صيدلي مستشفى الأطفال عشوائيا إلى ثلاث مجموعات: همي، rofecoxib أو الإيبوبروفين. وأعمى كل من المرضى والمحققين لدراسة مهمة المجموعة. وكانت معايير الاستبعاد الحساسية للمضادات الالتهابات، والنزيف أهبة، اختلال كلوي أو كبدي والربو الشديدة (التي تتطلب الأخيرة دخول المستشفى أو العلاج كورتيكوستيرويد عن طريق الفم). حول التسجيل في الدراسة، واطلع على الأطفال مع حجم البصرية Oucher ألم التماثلية، التي تم التحقق من صحة الأطفال في 20 وكانت تستخدم في السابق إلى درجة الألم استئصال اللوزتين. 21

كان الأطفال premedicated 1 ساعة قبل الجراحة مع شراب الباراسيتامول 20 كجم -1 ملغ وهمي سواء، والإيبوبروفين 5 ملغ -1 كجم أو rofecoxib 0.625 ملجم كجم -1 (شراب كجم 0.25 مل -1 إلى حد أقصى قدره 10 مل). ولذلك، كانت الجرعة القصوى ايبوبروفين 200 ملغ أو 25 ملغ rofecoxib. وكان التخدير مع البروبوفول أو سيفوفلوران وتأمين مجرى الهواء مع قناع الحنجرة المقوى (53٪ من الأطفال) أو أنبوب القصبة الهوائية (47٪). وقد استخدم Atracurium 0.5 ملغ كجم -1 لتسهيل التنبيب. واستمر التخدير مع isoflurane في 33٪ أكسيد النيتروز oxygen/67٪، وقدمت أثناء العملية للوعي مع كجم الفنتانيل ميكروغرام 1-2 - 1 . ولم تعط أية مضادات الالتهابات، الباراسيتامول أو مضاد للقىء وقائية في مسرح العمليات. وجرى تقييم داخل فقدان الدم المنطوق من قبل مسحات وزنها (على افتراض 1 غرام دم مل = 1) وذلك عن طريق قياس الخسائر التي لحقت زجاجات الشفط معايرة.

كان وصفه لتوحيد نظام مسكن بعد العملية الجراحية من الباراسيتامول العادية (15 ملغ كجم -1، 4 ساعات) مع الإيبوبروفين عن طريق الفم (5 ملغ كجم -1) أو الكودايين عن طريق الفم (1 ملغ كجم -1) على أن تدار بناء على طلب الطفل من قبل وارد الهيئة التمريضية. وسجل الألم كلما كانت تدار تسكين التكميلية وأيضا ح 4 و 8 بعد تخدير، عندما أعطيت جرعتين الاولى بعد العملية الجراحية للباراسيتامول. واعتبر الأطفال أن المطلوب في وقت مبكر للوعي تكميلي إذا تلقوا إما الإيبوبروفين أو الكوديين في حدود 2 ساعة بعد الجراحة. وقد خرج الأطفال المنزل في اليوم التالي لعملية جراحية.

كان متغير النتيجة الأولية على ضرورة وعي ما بعد الجراحة في وقت مبكر. وكانت متغيرات النتائج الثانوية فقدان الدم أثناء العملية، والوقت لتسكين بعد العملية الجراحية الأولى، درجات الألم Oucher، استهلاك مسكن في أول 24 ساعة، والتقيؤ، واستخدام مضاد للقىء وحدوث نزيف في المرحلتين الابتدائية والثانوية. وقد تم جمع البيانات من قبل طبيب التخدير، والمسرح والممرضات وارد والتحقق من صحتها في وقت لاحق من قبل استعراض الملاحظات السريرية.

وتمت مقارنة الاختلافات بين المجموعات باستخدام اختبار كروسكال، واليس لغير حدودي البيانات، في اتجاه واحد تحليل التباين للبيانات حدودي وχ 2 اختبار أو اختبار فيشر الدقيق للبيانات الاسمية. ف اعتبر <0.05 هامة. وأظهر حساب حجم العينة بناء على بيانات مراجعة الحسابات من المستشفى أن 60٪ من الأطفال premedicated مع الباراسيتامول وتلقي ديكلوفيناك المستقيم مطلوب intraoperatively تسكين بعد العملية الجراحية في وقت مبكر. لذلك، لتظهر انخفاضا بنسبة 50٪ في الحاجة إلى وعي مبكر في المجموعة rofecoxib، قدرنا أن هناك حاجة إلى 42 مريضا في مجموعة (قوة من 80٪ و P <0.05). لتقليل حجم المجموعة الثانية، وكان من المقرر إجراء تحليل بالعمى المؤقت للإحصاء في منتصف الطريق. إذا كان هذا وأظهرت حاجة أكبر لتسكين بعد العملية الجراحية في وقت مبكر في المجموعة الثانية من المجموعة الإيبوبروفين، ثم سيكون التعيين في المجموعة الثانية تتوقف.

قسم السابقة
القسم التالي
النتائج

103 أطفال المعينين، وتم استبعاد 5 بسبب انتهاكات بروتوكول (اثنان كانوا صغارا جدا، وثلاثة ديكلوفيناك وردت في المسرح). هي خصائص المريض والجراحية قابلة للمقارنة عبر المجموعات (الجدول 1 ). لم تكن هناك اختلافات في وقت من تخدير لبدء عملية جراحية [78 (29) دقيقة، يعني المجمعة (SD)]، ونوع العملية (استئصال اللوزتين أو استئصال اللوزتين و الغدانيات)، ومدة عملية جراحية أو جرعة من الفنتانيل أثناء العملية (الجدول 1 ).

عرض هذا الجدول:
في هذا الإطار في إطار جديد
الجدول 1
خصائص المريض أثناء العملية والتفاصيل. البيانات هي متوسط ​​(مجموعة الشرائح الربعية) أو يعني (SD). لم تكن هناك اختلافات كبيرة بين المجموعات في أي من المتغيرات. T = استئصال اللوزتين؛ T & A استئصال اللوزتين واللحمية =

وأظهر تحليل مؤقت أعمى أن المزيد من الأطفال في المجموعة الثانية تلقى تسكين بعد العملية الجراحية في وقت مبكر مما كان عليه في مجموعة الإيبوبروفين (72 مقابل 38٪؛ الفرق 34٪، 95٪ فاصل الثقة 4-64٪). ولذلك تم إيقاف التجنيد في المجموعة الثانية على 18 طفلا. الأطفال أكثر بكثير المطلوبة للوعي في وقت مبكر (في حدود 2 ساعة بعد الجراحة) في المجموعة rofecoxib مقارنة مع مجموعة الإيبوبروفين (68 مقابل 43٪؛ الفرق 25٪، 95٪ فاصل الثقة 4-46٪) (الجدول 2 ). كانت درجات الألم في ذلك الوقت من إدارة التسكين التكميلية أعلى بشكل ملحوظ في أولئك الأطفال الطالبة للوعي في وقت مبكر (متوسط ​​60 مقابل 40، P <0.0001). قبل ذلك الوقت من جرعة الباراسيتامول بعد العملية الجراحية الأولى، لم يكن هناك اختلاف في درجات الألم بين المجموعتين (الجدول 2 ). لم يكن هناك فرق بين المجموعتين في استهلاك مسكن الإجمالي في أول 24 ساعة، في حدوث قيء أو الحاجة إلى مضاد للقىء (الجدول 2 ).

عرض هذا الجدول:
في هذا الإطار في إطار جديد
الجدول 2
الابتدائي والثانوي نتائج. البيانات هي النسبة المئوية (ن) أو متوسط ​​(مجموعة الشرائح الربعية). 'الابتدائية نزف' يشير إلى نزيف تتطلب تدخل في غضون 24 ساعة؛ 'النزف الثانوي "يشير إلى تأخر نزيف تتطلب إعادة القبول

كان هناك مزيد من فقدان الدم جراحية في إنجاب الأطفال من استئصال اللوزتين و الغدانيات في تلك استئصال اللوزتين وجود [وسيطة (مجموعة الشرائح الربعية) 2.6 (1،6-3،9) مقابل 0،71 (0،31 حتي 1،4)، P <0.0001]. لم يكن هناك فرق كبير بين مجموعات العلاج في فقدان الدم إما لاستئصال اللوزتين أو استئصال اللوزتين و الغدانيات (الشكل 022F1 )، ولم يكن هناك أي اختلاف في معدل الإصابة الأولية (نزيف تتطلب تدخل في غضون 24 ساعة) أو الثانوية نزف (نزيف تتطلب إعادة القبول) ( الجدول 2 ). مطلوب اثنين من الأطفال عملية ثانية لتحقيق الإرقاء كاف (واحد لكل منهما في مجموعة الدواء الوهمي والإيبوبروفين). وكذلك التسامح مع كل من rofecoxib والإيبوبروفين من قبل الأطفال، مع عدم وجود رفض من الدواء وليس حلقة من الحكة، تشنج قصبي أو دوخة. وضعت طفل واحد في المجموعة الإيبوبروفين معتدل حمامي غير حاك الطفح الجلدي بعد الجراحة، والتي تحل في غضون 4 ساعات من دون علاج.


عرض أكبر الاسم:
في هذا الإطار في إطار جديد
تحميل وشرائح PowerPoint
الشكل 1 فقدان الدم الجراحية. قطع مربع (عرض، 25 10، 50، 75 و 90 centiles) من فقدان الدم أثناء العملية لإنجاب الأطفال وtonsillectomies adenotonsillectomies وفقا لمجموعة العلاج. لم تكن هناك اختلافات كبيرة بين المجموعتين.

قسم السابقة
القسم التالي
مناقشة

خفضت ايبوبروفين في تركيبة مع الباراسيتامول كما تخدير على ضرورة وعي التكميلية في وقت مبكر من قبل ما يقرب من 50٪ بعد استئصال اللوزتين. ويدل على الأهمية السريرية لهذا الاكتشاف من قبل أعلى الدرجات ألم في ذلك الوقت من وعي تكميلي في الأطفال الذين يحتاجون إلى الإنقاذ في وقت مبكر. وهذا يساوي أقل من الأطفال المنكوبين في جناح في فترة ما بعد الجراحة في وقت مبكر في المجموعة الإيبوبروفين. هذا الاستحقاق مسكن من مزيج من الباراسيتامول والإيبوبروفين يضفي الدعم لممارستنا الحالية لاستخدام المسكنات لتسكين المحيطة بالجراحة.

باراسيتامول 20 ملغ كجم -1 وحده قدمت للوعي الكافي لمجرد 24٪ من الأطفال في هذه الدراسة. وهذا يؤكد صعوبة ف
__________________


استشارى الادوية الطبيعية بشركات الادويةوخبير الاعشاب

التعديل الأخير تم بواسطة : رافت ابراهيم بتاريخ 27-05-2012 الساعة 02:55 PM السبب: عدم قبول الرابط
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 27-05-2012, 03:01 PM   #12
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المن

Paracetamol use in pregnancy and wheezing in early childhood
S O Shaheen1, R B Newson1, A Sherriff2, A J Henderson2, J E Heron2, P G J Burney1, J Golding2, the Alspac Study Team
+ Author Affiliations

1Department of Public Health Sciences, Guy’s, King’s and St Thomas’ School of Medicine, King’s College, London, SE1 3QD, UK
2Unit of Paediatric and Perinatal Epidemiology, Institute of Child Health, University of Bristol, BS8 1TQ, UK
Correspondence to:
Dr S Shaheen, Department of Public Health Sciences, Capital House, 42 Weston Street, London SE1 3QD, UK;
seif.shaheen@kcl.ac.uk
Accepted 2 August 2002
Revised 1 July 2002
Abstract
Background: We recently reported links between frequent paracetamol (acetaminophen) use and wheezing and asthma in adults and children, but data are lacking on possible effects of prenatal exposure on wheezing in early childhood.

Methods: In the population ****d Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) women were asked twice during pregnancy (at 18–20 weeks and 32 weeks) about their usage of paracetamol and aspirin. Six months after birth, and at yearly intervals thereafter, mothers were asked about wheezing and eczema symptoms in their child. The effects of paracetamol and aspirin use in pregnancy on the risk in the offspring of wheezing at 30–42 months (n=9400) and eczema at 18–30 months (n=10 216) and on their risk of different wheezing patterns (defined by presence or absence of wheezing at <6 months and at 30–42 months) were examined.

Results: Paracetamol was taken frequently (most days/daily) by only 1% of women. After controlling for potential confounders, frequent paracetamol use in late pregnancy (20–32 weeks), but not in early pregnancy (<18–20 weeks), was associated with an increased risk of wheezing in the offspring at 30–42 months (adjusted odds ratio (OR) compared with no use 2.10 (95% CI 1.30 to 3.41); p=0.003), particularly if wheezing started before 6 months (OR 2.34 (95% CI 1.24 to 4.40); p=0.008). Assuming a causal relation, only about 1% of wheezing at 30–42 months was attributable to this exposure. Frequent paracetamol use in pregnancy was not associated with an increased risk of eczema. Frequent aspirin use in pregnancy was associated with an increased risk of wheezing only at <6 months.

Conclusions: Frequent use of paracetamol in late pregnancy may increase the risk of wheezing in the offspring, although such an effect could explain only about 1% of the population prevalence of wheezing in early childhood.

Oxidative stress in the pulmonary airways is thought to contribute to the pathogenesis of asthma by damaging airway epithelium, driving the inflammatory process, and promoting bronchial hyperresponsiveness (BHR).1,2 Although antioxidants such as glutathione (GSH) offer some defence against reactive oxygen species generated by inflammatory cells in asthmatic airways,3–5 this may be insufficient if dietary antioxidant intake is inadequate or if the oxidant burden is increased by inhaled pollutants or by drug ****bolites.6 Paracetamol (acetaminophen) is a potential source of oxidative stress, through production of its reactive ****bolite, N-acetyl-p-benzoquinoneimine. In animal models paracetamol, in toxic doses, causes oxidative damage to airway epithelium7 and may deplete the lung of GSH.8,9 These observations led us to speculate that frequent use of paracetamol might, in susceptible individuals, cause oxidative stress in human airways and contribute to asthma symptoms. In a population ****d case-control study of adults we found a positive association between frequency of paracetamol use and asthma, asthma severity, and rhinitis.10 Our subsequent ecological study showed that countries with higher paracetamol sales had higher prevalences of wheeze, asthma, rhinitis and BHR in adults, and higher prevalences of wheeze, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema in children and teenagers.11 The findings for children prompted us to consider whether exposure to paracetamol in early life might influence the inception of atopic disease. As there are clues to suggest that the origins of atopy12 and atopic disease13 may lie in utero, we have investigated in a population ****d birth cohort whether use of paracetamol by mothers in pregnancy is associated with an increased risk of wheezing and eczema in their offspring in early childhood.

METHODS
The Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC)14,15 is a prospective study of 14 541 pregnancies that resulted in 14 062 live births, of which 13 988 survived to 1 year. Women were enrolled as early in pregnancy as possible, on the basis of an expected date of delivery between 1 April 1991 and 31 December 1992, and place of residence within the three Bristol ****d health districts of the former county of Avon, UK. It was estimated, on the basis of actual deliveries between these dates, that 85–90% of eligible pregnant women were enrolled in the study.

Paracetamol use
Information on the use of paracetamol and aspirin during early pregnancy (before 18–20 weeks) was obtained from the following questions, asked at 18–20 weeks’ gestation: “Please indicate how often you have taken the following pills during this pregnancy: aspirin; paracetamol . . ..”. The options given were: every day; most days; sometimes; not at all. Information on the use of these analgesics in late pregnancy (20–32 weeks) was obtained from a questionnaire at 32 weeks’ gestation which asked the same question about use in the previous 3 months. As only 0.2% of mothers reported daily use at 18–20 weeks, we combined this category with use on “most days”. When the infant was 6 months old the mother was asked: “Please indicate which of the following have been given to your child in the past 6 months: paracetamol/Calpol” with the following possible responses: never; one episode only; two or more episodes.

Wheezing and eczema
Data on wheezing in the children were collected from questionnaires completed by mothers 6 months after birth and at 12 monthly intervals thereafter. Our primary outcome was wheezing at 30–42 months, determined from the response to the question asked at 42 months: “In the last 12 months has he/she had any periods when there was wheezing with whistling on his/her chest when he/she breathed?” A similar question at 6 months asked about wheezing since birth, and we used the information from these two time periods to identify four mutually exclusive groups of children: those who did not wheeze in either period (“non-wheezers”); those who wheezed before 6 months but not at 30–42 months (“transient infant wheezers”); those who wheezed at 30–42 months but not before 6 months (“later onset wheezers”); those who wheezed in both periods (“persistent wheezers”). Information on wheezing at both 6 and 42 months was complete for 9400 children.

The 12 month prevalence of eczema at 30 months was defined on the basis of a positive response to the question: “Has your child had an itchy dry skin rash in joints and creases of his/her **** (e.g. behind the knees, under the arms) since he/she was 18 months old?”.16 Information was complete for 10 216 children. We chose to analyse eczema at 18–30 months because the questions asked below 1 year of age were thought to be less reliable for ascertaining true atopic eczema, and because after 18–30 months some children may “lose” their eczema (prevalence at 30–42 months was 4% lower).

Confounding factors and statistical analyses
Information on prenatal and postnatal potential confounding factors was collected from questionnaires completed during pregnancy and early childhood. The potential confounders included in the regression models are shown in table 1; many have “unknown” levels assigned to children for whom questionnaire data or birth measurements were incomplete. This minimised the loss of individuals with missing information from the analyses.

View this table: In this ****** In a new ******
Table 1
List of potential confounders included in the adjusted models

The primary exposures of interest were use of paracetamol in pregnancy and infancy. A secondary exposure of interest was use of aspirin in pregnancy, as this allowed us to examine whether any associations with prenatal paracetamol were specific or common to analgesics more generally. Adjusted and unadjusted odds ratios were calculated using the Stata statistical package17 to fit binomial logistic regression models for wheezing and eczema and multinomial logistic regression models for the separate wheezing patterns (with non-wheezing as the **** category), with robust confidence limits.17 Adjusted odds ratios were preferred to adjusted relative risks because, when a complicated model is fitted, a logistic regression model is less likely to fail to converge. Population attributable fractions were calculated using the method of Greenland and Drescher.18

RESULTS
The distribution of selected background characteristics and paracetamol exposure of children who were and were not included in the main wheezing analyses were examined. The excluded children (who had incomplete wheezing data) were more likely to have incomplete information on sociodemographic factors and paracetamol exposure. Among the children with complete information on these factors the excluded children were more likely to come from poorer socioeconomic backgrounds (as measured by mother’s education, housing tenure, and crowding in the home), and to have mothers who were younger and who smoked in pregnancy (data not shown). The prevalence of maternal paracetamol use on most days/daily in late pregnancy was 1.5% in excluded children compared with 1.0% in those who were included in the analyses. Corresponding figures for paracetamol use more than once in infancy were 64.5% and 66.9%.

The 12 month prevalence of wheezing at 42 months was 13.4%. Table 2 shows the frequency of wheezing according to use of paracetamol and aspirin in pregnancy and of paracetamol in infancy, and the association between these exposures and wheezing. After controlling for potential confounding factors listed in table 1, there was no evidence for an association between paracetamol use in early pregnancy and wheezing at 30–42 months. For use in late pregnancy there was weak evidence for a small increase in risk associated with moderate use (on some days), however frequent use (most days/daily) was associated with a doubling in risk (adjusted odds ratio (OR) compared with never use 2.10 (95% CI 1.30 to 3.41); p=0.003). The proportion of wheezing at 30–42 months that was attributable to frequent paracetamol use in late pregnancy (population attributable fraction), assuming a causal relation, was 0.87% (95% CI 0.18 to 1.56).

View this table: In this ****** In a new ******
Table 2
Odds ratios (95% CI) for wheezing at 30–42 months associated with paracetamol and aspirin use (n=9400)

Aspirin use in early and late pregnancy was not associated with wheezing at 30–42 months. Use of paracetamol more than once in the first 6 months of life was associated with a small increase in the risk of wheezing at 30–42 months (adjusted OR compared with never use 1.29 (95% CI 1.05 to 1.57); p=0.01). The effect estimate for frequent use of paracetamol in late pregnancy did not decrease when we controlled additionally for paracetamol use in early pregnancy and in infancy.

Out of 9400 children with complete data, 6832 (72.7%) did not wheeze before 6 months or at 30–42 months (non-wheezers). There were 1310 children (13.9%) who wheezed before 6 months but not in the latter period (transient infant wheezers). Of 1258 children who wheezed at 30–42 months, 475 (5.1% of all children) had also wheezed before 6 months (persistent wheezers), and 783 (8.3% of all children) had not (later onset wheezers). Frequent paracetamol use in early pregnancy was not associated with any of the three wheezing patterns, but frequent use in late pregnancy was associated with an increased risk of persistent wheezing (adjusted OR compared with never use = 2.34 (95% CI 1.24 to 4.40); p=0.008, table 3). In contrast, frequent use of aspirin throughout pregnancy was associated with an increased risk of transient infant wheezing (adjusted OR for early pregnancy use 2.73 (95% CI 1.57 to 4.76), p=0.0004; OR for later pregnancy use 2.54 (95% CI 1.51 to 4.29), p=0.0005). There was weak evidence to suggest that use of paracetamol more than once in the first 6 months of life was associated with a small increase in risk of the transient infant and later onset patterns of wheezing, but stronger evidence for an increased risk of persistent wheezing.

View this table: In this ****** In a new ******
Table 3
Adjusted† odds ratios (95% CI) for wheezing patterns associated with paracetamol and aspirin use (n=9400)

The 12 month prevalence of eczema at 30 months in 10 216 children with complete data was 26.5%. Table 4 shows the relation between analgesic use and eczema. There was no evidence that paracetamol use in pregnancy was associated with eczema, and no clear evidence for an increased risk associated with aspirin use in pregnancy. There was a small increased risk of eczema associated with use of paracetamol more than once in the first 6 months of life (adjusted OR 1.22 (95% CI 1.05 to 1.41); p=0.009).

View this table: In this ****** In a new ******
Table 4
Odds ratios (95% CI) for eczema at 18–30 months associated with paracetamol and aspirin use (n=10216)

DISCUSSION
In this population ****d follow up study we have found evidence to suggest that frequent use of paracetamol during late pregnancy may increase the risk of persistent wheezing, but not eczema, in the offspring in early childhood. We were testing, a priori, the hypothesis that exposure to paracetamol in early life might increase the risk of atopic disease. In contrast, the observation that frequent aspirin use in pregnancy may increase the risk of transient infant wheezing was unexpected. However, the p values suggest that the main findings are unlikely to have occurred by chance.

Bias and confounding
The population from which this cohort was drawn is broadly representative of the whole of Great Britain,14,15 although the possibility that these findings might have arisen through bias or confounding needs to be considered. We excluded a third of the original birth cohort from the analyses of wheezing because information at both 6 months and 42 months was incomplete. These children differed from those in the analyses with respect to a number of socioeconomic and maternal factors and we cannot exclude the possibility that these exclusions biased the effect estimates for paracetamol. However, if the increased risk of wheezing associated with paracetamol was entirely spurious, frequent use in late pregnancy would have to have been strongly protective for wheezing among the excluded children, which seems unlikely. A potential limitation was the lack of more detailed information on frequency of paracetamol use in pregnancy. Use on “some days” will have encompassed a wide range of frequencies, and we lacked data on dosage and use of compound preparations containing paracetamol. Nevertheless, such misclassification is likely to be random with respect to wheezing in the offspring and would tend to lead to an underestimation of the magnitude of the effects. While mothers were not asked why they took analgesics on most days or daily in pregnancy, we think that indications for such frequent use would have included headache, migraine, and backache. There is some evidence that migraine and asthma are positively associated in adults,19,20 and an asthmatic child is more likely to have a mother with asthma and with migraine.21 However, a strong association between frequent paracetamol use in late pregnancy and wheezing in the offspring was present after controlling for a maternal history of asthma, other atopic diseases, migraine, infections in late pregnancy, and a considerable number of other prenatal and postnatal infections in late pregnancy, potential confounders in our analyses. Furthermore, exclusion of children with a maternal history of asthma from the analysis made little difference to the effect estimate for wheezing.

Wheezing phenotypes and specificity of effects
The Tucson study22 and a more recent Italian study23 have shown that childhood wheezing is heterogeneous in terms of associated risk factors and lung function abnormalities, depending on its age of onset and whether it persists beyond infancy. Using an analogous approach we have previously demonstrated comparable patterns of wheezing, with different associated risk factors, in early childhood.24 In this study we found that frequent paracetamol use and frequent aspirin use in pregnancy were associated with different wheezing patterns. Aspirin exposure was of secondary interest to paracetamol exposure, and was included in our analyses to see whether associations with prenatal paracetamol use were specific for this particular analgesic or were associated with analgesic use more generally in pregnancy. Our observations indicate the former, and would suggest that, if the effects of frequent paracetamol and aspirin exposure are causal, they are likely to involve different mechanisms.

Possible mechanisms
In adult mice paracetamol in hepatotoxic doses can deplete the lung of GSH8,9 and cause necrosis of the bronchiolar epithelium.7,25,26 Clara cells are particularly vulnerable as in situ activation of paracetamol by cytochrome P450 occurs with production of the toxic ****bolite.25,26 Paracetamol crosses the placenta27 and can be oxidised by fetal liver to generate this ****bolite.28 We suggest that heavy exposure in utero may cause oxidative damage to the bronchiolar epithelium and especially to its progenitor cell, the Clara cell, in the developing fetal lung. We speculate that this could “programme” the epithelial-mesenchymal-trophic unit which is involved in lung development and is thought to become reactivated29 or to persist30 in asthma, leading to BHR and persistent wheezing postnatally. The lack of an association with eczema would suggest that the relation between prenatal paracetamol exposure and wheezing is not mediated through an effect on atopy. Unexpectedly, the risk of childhood wheezing seemed to depend on the timing of prenatal exposure to paracetamol, with a clear effect of heavy exposure in late, but not early, gestation. This is in keeping with the hypothesis that programming occurs during critical periods of development,31 and might reflect a greater vulnerability of the bronchial epithelium at this time. For example, expression of glutathione S-transferase (GST) which conjugates the toxic ****bolite of paracetamol declines markedly in developing lung epithelium after 15 weeks of gestation, especially in distal airway epithelial cells.32,33

Transient infant wheezing is analogous to the transient early wheezing phenotype described in the Tucson study,22 which is thought to occur with respiratory infections as a consequence of reduced airway calibre from birth, and which disappears as the airways grow and catch up in size. Hence, we speculate that the association between frequent aspirin use in pregnancy and this pattern of wheezing might indicate that aspirin has a detrimental effect on airway growth in utero which is not sustained postnatally. However, our interpretation is limited by a lack of information on dosage, and because we are not aware of possible mechanisms to explain such an effect.

Paracetamol use in infancy
Whilst in vitro work suggests that paracetamol could theoretically promote atopy through depletion of intracellular glutathione in macrophages34 with consequent enhancement of Th2 cytokine responses,35 we would recommend cautious interpretation of the associations between paracetamol use in infancy and subsequent wheezing and eczema for two reasons. Firstly, infants who have an atopic tendency from birth may be more likely to have eczema symptoms or wheezing with viral respiratory infections in the first 6 months of life which are severe and treated with paracetamol, and to have symptoms which persist beyond that age. Secondly, the majority of infants received paracetamol more than once in the first 6 months and the questions asked in infancy did not allow us to investigate relations with more frequent use.

Public health implications
We would emphasise that the proportion of women taking paracetamol or aspirin on most days or daily during pregnancy was very small (only 1% took paracetamol this frequently in late gestation). Consequently, the proportion of early childhood wheezing in the population that could be attributable to frequent use of these analgesics during pregnancy, assuming a causal relation, was also very small (about 1% attributable to frequent paracetamol use in late gestation). We recommend that paracetamol should remain the analgesic of choice in pregnancy, if used infrequently. Aspirin use in late pregnancy is generally discouraged because of the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. We think that it would be prudent to avoid frequent use of aspirin in early pregnancy too.

Conclusions
The main findings of this prospective study add to our previous observations linking frequent paracetamol use to wheezing and asthma,10,11 and to recent findings from the US which raise the possibility of an association between paracetamol use and asthma morbidity in children.36 Our latest results suggest that heavy fetal exposure to paracetamol in late gestation may influence the inception of persistent wheezing in early childhood, thus lending support to the hypothesis that childhood asthma begins in utero, although the effect of this exposure on the prevalence of childhood wheezing in the population would be very small. Future work in this cohort will examine whether this exposure is associated with wheezing, asthma, atopy and BHR in later childhood, and whether the effects we have shown on early childhood wheezing are modified by genotype and antioxidant status.

Acknowledgments
We are grateful to all the mothers who took part and to the midwives for their cooperation and help in recruitment. The whole ALSPAC study team comprises interviewers, computer technicians, laboratory technicians, clerical workers, research scientists, volunteers and managers who continue to make the study possible. The ALSPAC study is part of the WHO initiated European Longitudinal Study of Parents and Children.

Footnotes
This study, SOS and RBN were funded by the UK Department of Health. Core funding for the long term follow up of the cohort came from the Medical Research Council, the Wellcome Trust, the UK Department of Health, the Department of the Environment, DfEE, the National Institutes of Health, a variety of medical research charities and commercial sponsors, including Stirling-Winthrop who enabled the original collection of data on paracetamol use. The Department of Health were shown (and commented on) an early version of the manu******. Otherwise, the study sponsors had no role in the study design, data analysis, data interpretation, writing the report, or in the decision to submit the paper for publication. Some sponsors contributed to the funding of data collection, including information on paracetamol use, but this was carried out before conception of our hypothesis.

S Shaheen had the original idea for the study and wrote the draft paper. The study was designed by S Shaheen, J Henderson, J Golding and P Burney. A Sherriff carried out analyses of wheezing patterns before the study. J Heron carried out preliminary analyses related to paracetamol use in pregnancy. R Newson and S Shaheen carried out the main analyses. All authors contributed to interpretation of the data, revision of the paper, and approved the final version.

Conflicts of interest: none.

REFERENCES
↵ Barnes PJ. Reactive oxygen species and airway inflammation. Free Radic Biol Med1990; 9:235–43. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Hulsmann AR, Raatgeep HR, den Hollander JC, et al. Oxidative epithelial damage produces hyperresponsiveness of human peripheral airways. Am J Respir Crit Care Med1994;149:519–25. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Kelly FJ, Mudway I, Blomberg A, et al. Altered lung antioxidant status in patients with mild asthma. Lancet1999;354:482–3. [CrossRef][Medline][*** of Science]
Comhair SAA, Bhathena PR, Dweik RA, et al. Rapid loss of superoxide dismutase activity during antigen-induced asthmatic response. Lancet2000;355:624. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Smith LJ, Houston M, Anderson J. Increased levels of glutathione in bronchoalveolar lavage fluid from patients with asthma. Am Rev Respir Dis1993;147:1461–4. [Medline][*** of Science]
↵ Halliwell B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence? Lancet1994;344:721–4. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Placke ME, Wyand DS, Cohen SD. Extrahepatic lesions induced by acetaminophen in the mouse. Toxicol Pathol1987;15:381–7. [Medline][*** of Science]
↵ Chen TS, Richie JPJ, Lang CA. Life span profiles of glutathione and acetaminophen detoxification. Drug ****b Disp1990;18:882–7. [Abstract]
↵ Micheli L, Cerretani D, Fiaschi AI, et al. Effect of acetaminophen on glutathione levels in rat testis and lung. Environ Health Perspect1994;102(Suppl 9):63–4.
↵ Shaheen SO, Sterne JA, Songhurst CE, et al. Frequent paracetamol use and asthma in adults. Thorax2000;556–70. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Newson RB, Shaheen SO, Chinn S, et al. Paracetamol sales and atopic disease in children and adults: an ecological analysis. Eur Respir J2000;16:817–23. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Warner JA, Jones CA, Jones AC, et al. Prenatal origins of allergic disease. J Allergy Clin Immunol2000;105:S493–8. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Braback L, Hedberg A. Perinatal risk factors for atopic disease in con******s. Clin Exp Allergy1998;28:936–42. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ ALSPAC. http://www.ich.bris.ac.uk/alspac.html, 2001.
↵ Golding J, Pembrey M, Jones R, et al. ALSPAC - The Avon Longitudinal Study of Parents and Children. I. Study methodology. Paediatr Perinat Epidemiol2001;15:74–87. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Williams HC, Burney PG, Hay RJ, et al. The UK Working Party’s diagnostic criteria for atopic dermatitis. I. Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. Br J Dermatol.1994;131:383–96. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ StataCorp. Stata Statistical Software: Release 7.0. College Station, TX.: Stata Corporation, 2001.
↵ Greenland S, Drescher K. Maximum likelihood estimation of the attributable fraction from logistic models. Biometrics1993;49:865–72. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Strachan DP, Butland BK, Anderson HR. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ1996;312:1195–9. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Terwindt GM, Ferrari MD, Tijhuis M, et al. The impact of migraine on quality of life in the general population: the GEM study. Neurology2000;55:624–9. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Chen TC, Leviton A. Asthma and eczema in children born to women with migraine. Arch Neurol1990;47:1227–30. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med1995;332:133–8. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Rusconi F, Galassi C, Corbo GM, et al. Risk factors for early, persistent, and late-onset wheezing in young children. SIDRIA Collaborative Group. Am J Respir Crit Care Med1999;160:1617–22. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Sherriff A, Peters TJ, Henderson J, et al. Risk factor associations with wheezing patterns in children followed longitudinally from birth to 3½12 years. Int J Epidemiol2001;30:1473–84. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Jeffery EH, Haschek WM. Protection by dimethylsulfoxide against acetaminophen-induced hepatic, but not respiratory toxicity in the mouse. Toxicol Appl Pharmacol1988;93:452–61. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Emeigh Hart SG, Cartun RW, Wyand DS, et al. Immunohistochemical localization of acetaminophen in target tissues of the CD-1 mouse: correspondence of covalent binding with toxicity. Fundament Appl Toxicol1995;240–74. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Levy G, Garrettson LK, Soda DM. Letter: Evidence of placental transfer of acetaminophen. Pediatrics1975;55:895. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Rollins DE, von Bahr C, Glaumann H, et al. Acetaminophen: potentially toxic ****bolite formed by human fetal and adult liver microsomes and isolated fetal liver cells. Science1979;205:1414–6. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, et al. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol2000;105:193–204. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Bousquet J, Yssel H, Vignola AM. Is allergic asthma associated with delayed fetal maturation or the persistence of conserved fetal genes? Allergy2000;55:1194–7. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Barker DJP. Mothers, babies and disease in later life. London: BMJ Publishing Group, 1994.
↵ Fryer AA, Hume R, Strange RC. The development of glutathione S-transferase and glutathione peroxidase activities in human lung. Biochim Biophys Acta1986;8838–53. [Medline]
↵ Cossar D, Bell J, Strange R, et al. The alpha and pi isoenzymes of glutathione S-transferase in human fetal lung: in utero ontogeny compared with differentiation in lung organ culture. Biochim Biophys Acta1990;1037:221–6. [CrossRef][Medline]
↵ Dimova S, Hoet PH, Nemery B. Paracetamol (acetaminophen) cytotoxicity in rat type II pneumocytes and alveolar macrophages in vitro. Biochem Pharmacol2000;59:1467–75. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Peterson JD, Herzenberg LA, Vasquez K, et al. Glutathione levels in antigen-presenting cells modulate Th1 versus Th2 response patterns. Proc Natl Acad Sci USA1998;95:3071–6. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Lesko SM, Louik C, Vezina RM, et al. Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Pediatrics2002;109:e20. [Abstract/FREE Full ****]


الباراسيتامول استخدامها في فترة الحمل والصفير في مرحلة الطفولة المبكرة
SO شاهين 1 ، RB الكلية الملكية للأطباء 1 ، وSherriff 2 ، AJ هندرسون 2 ، JE مالك الحزين 2 ، PGJ بورني 1 ، J غولدنغ 2 ، فريق Alspac الدراسي
+ Author Affiliations

1 قسم علوم الصحة العامة، والرجل، والملك، ومدرسة سانت توماس للطب، وكلية الملك، لندن، SE1 3QD، المملكة المتحدة
2 وحدة الوبائيات ورعاية الطفولة وفترة ما حول الولادة، معهد صحة الطفل في جامعة بريستول، BS8 1TQ، المملكة المتحدة
المراسلات إلى:
الدكتور S شاهين، قسم علوم الصحة العامة، ورأس المال في البيت، 42 ويستون ستريت، لندن SE1 3QD، المملكة المتحدة؛
seif.shaheen {في} kcl.ac.uk
قبل 2 أغسطس 2002
تنقيح 1 يوليو 2002
ملخص
خلفية: لقد ذكرت مؤخرا الروابط بين الاستخدام المتكرر (أسيتامينوفين) الباراسيتامول والتنفس والربو لدى البالغين والأطفال، ولكن البيانات غير موجودة في الآثار المحتملة للتعرض قبل الولادة على التنفس في مرحلة الطفولة المبكرة.

أساليب: في عدد السكان استنادا آفون دراسة طولية من الآباء والأمهات والأطفال (ALSPAC) وطلب من النساء مرتين خلال فترة الحمل (في 18-20 اسابيع واسابيع 32) عن استخداماتها من الباراسيتامول والأسبرين. بعد ستة أشهر من الولادة، وعلى فترات سنوية بعد ذلك، وطلب من الأمهات عن التنفس وأعراض الأكزيما في طفلهما. الآثار المترتبة على استخدام الباراسيتامول والأسبرين في فترة الحمل على المخاطر في ذرية من الصفير في 30-42 شهرا (ن = 9400) والأكزيما في 18-30 شهرا (ن = 10 216)، وعلى من خطر تعرضهم للأنماط التنفس المختلفة (المعرفة من قبل تم فحص وجود أو عدم وجود التنفس في 6 أشهر <و في 30-42 شهرا).

النتائج: تم أخذ الباراسيتامول في كثير من الأحيان (في معظم الأيام / يوميا) من 1٪ فقط من النساء. بعد ضبط الإرباك المحتملة، وكثرة استخدام الباراسيتامول في أواخر الحمل (20-32 أسبوعا)، ولكن ليس في مرحلة مبكرة من الحمل (<18-20 أسبوعا)، كان مرتبطا مع زيادة خطر التنفس في النسل في 30-42 شهرا (تعديل نسبة الأرجحية (OR) مقارنة مع أي استخدام 2.10 (CI 95٪ 1،30-3،41)، P = 0.003)، وبخاصة إذا الصفير بدأت قبل 6 أشهر (أو 2.34 (CI 95٪ 1،24-4،40)، ص 0.008 =). على افتراض وجود علاقة سببية، وكان حوالي 1٪ فقط من الصفير في 30-42 شهرا التي تعزى إلى هذا التعرض. لم يترافق بشكل متكرر استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل مع زيادة خطر الأكزيما. وارتبط تناول الاسبرين بشكل متكرر في فترة الحمل مع زيادة خطر الصفير فقط في 6 أشهر <.

الاستنتاجات: الاستخدام المتكرر للباراسيتامول في مرحلة متأخرة من الحمل قد تزيد من خطر التنفس في ذرية، على الرغم من أن مثل هذا التأثير يمكن أن يفسر سوى حوالي 1٪ من السكان من انتشار الصفير في مرحلة الطفولة المبكرة.

ويعتقد أن الاكسدة في الشعب الهوائية الرئوية على المساهمة في التسبب في مرض الربو من قبل ظهارة الهوائية الضارة، والتي تقود العملية الالتهابية، وتعزيز فرط الاستجابة القصبي (BHR). 1، 2 على الرغم من أن المواد المضادة للاكسدة مثل الجلوتاثيون (GSH) تقديم بعض الدفاع ضد الاكسجين التفاعلية الأنواع التي تولدها خلايا التهابية في المسالك التنفسية الربو، 3 - 5 وهذا قد يكون غير كاف إذا تناول مضادات الأكسدة الغذائية غير كافية، أو إذا ازداد عبء أكسدة الملوثات بواسطة الاستنشاق أو عن طريق مستقلبات المخدرات. 6 الباراسيتامول (اسيتامينوفين) هي مصدر محتمل للالاكسدة، من خلال إنتاج لها المستقلب رد الفعل، N-اسيتيل-P-benzoquinoneimine. في النماذج الحيوانية الباراسيتامول، في جرعات سامة، ويسبب الضرر التأكسدي للظهارة الهوائية 7 و قد تستنفد الرئة من GSH. 8، 9 هذه الملاحظات أدت بنا إلى التكهن بأن الاستخدام المتكرر للباراسيتامول، ربما في الأفراد عرضة، تسبب الاكسدة في شركة الخطوط الجوية الإنسان وتساهم في أعراض الربو. في دراسة السكان الحالات والشواهد القائمة من البالغين وجدنا علاقة إيجابية بين معدل استخدام الباراسيتامول والربو، وشدة الربو والتهاب الأنف. 10 لدينا دراسة بيئية لاحقة أظهرت أن البلدان التي لديها أعلى مبيعات لديهم أعلى معدلات انتشار الباراسيتامول من أزيز، الربو، التهاب الأنف وBHR في البالغين، وارتفاع معدلات انتشار من أزيز، rhinoconjunctivitis الحساسية، والأكزيما عند الأطفال والمراهقين. 11 وأثارت هذه النتائج للأطفال لنا للنظر في ما إذا كان التعرض للباراسيتامول في وقت مبكر من الحياة قد تؤثر على بدء مرض التأتبي. كما أن هناك أدلة تشير إلى أن أصول تأتب 12 ومرض التأتبي 13 قد يكمن في الرحم، ونحن التحقيق في ولادة أفواج السكانية سواء يرتبط استخدام الباراسيتامول للأمهات في فترة الحمل مع زيادة خطر الصفير والأكزيما في هذه ذرية في مرحلة الطفولة المبكرة.

طرق
دراسة أفون المديدة من الآباء والأمهات والأطفال (ALSPAC) 14، 15 هو دراسة استطلاعية من حالات الحمل 541 14 التي أسفرت عن ولادة حية 062 14، من بينها 13 ونجا 988 لسنة 1. وتم تجنيد النساء في وقت مبكر من الحمل قدر الإمكان، على أساس من التاريخ المتوقع لتسليم ما بين 1 أبريل 1991 و 31 ديسمبر 1992، ومكان الإقامة في ثلاث مناطق بريستول الصحة مقرها في مقاطعة سابق من آفون، المملكة المتحدة. ويقدر أنه، على أساس التسليم الفعلي بين هذه التواريخ، أن كانوا مسجلين 85-90٪ من النساء الحوامل المؤهلة في الدراسة.

الباراسيتامول استخدام
وتم الحصول على معلومات عن استخدام الباراسيتامول والأسبرين أثناء الحمل في سن مبكرة (قبل 18-20 أسبوعا) من الأسئلة التالية، وطلب في فترة الحمل 18-20 أسابيع: "يرجى تحديد عدد المرات التي كنت قد اتخذت حبوب منع الحمل التالية خلال هذا الحمل: الأسبرين ؛ الباراسيتامول. . .. ". وكانت الخيارات الممنوحة: كل يوم، ومعظم أيام، وأحيانا، لا على الاطلاق. وتم الحصول على معلومات حول استخدام هذه المسكنات في أواخر الحمل (20-32 أسبوعا) من استبيان في 32 أسبوعا من الحمل "والذي طرح السؤال ذاته حول استخدام في ال 3 أشهر السابقة. كما سوى 0.2٪ من الأمهات وذكرت استخدام اليومي في 18-20 أسابيع، ونحن معا هذه الفئة مع استخدام على "معظم أيام". عندما كان الطفل 6 أشهر من العمر وطلب من أمه: "يرجى الإشارة إلى أي من التالي أعطيت لطفلك في ال 6 أشهر الماضية: باراسيتامول / Calpol" مع الردود المحتملة التالية: أبدا، حلقة واحدة فقط؛ اثنين أو أكثر من الحلقات.

الصفير والاكزيما
وقد تم جمع بيانات عن التنفس في الأطفال من الاستبيانات التي أمهات 6 أشهر بعد الولادة وحتى 12 فترات شهرية بعد ذلك. ونتيجة لدينا الأولية الصفير في 30-42 شهرا، تحدد من الرد على السؤال المطروح في 42 شهرا: "في الأشهر ال 12 الماضية وقال انه / كان لديها أي عندما كانت هناك فترات التنفس مع صفير على صدره لها / عندما / تنفست وقالت انها "سؤال مماثل في 6 أشهر سئل عن التنفس منذ ولادتها، وكنا على المعلومات من هذه فترتين زمنيتين لتحديد أربع مجموعات من الأطفال متنافيين: أولئك الذين لم أزيز في أي فترة؟ (" غير wheezers ") ، وأولئك الذين wheezed قبل 6 أشهر ولكن ليس في 30-42 شهرا ("wheezers الرضع عابر")؛ أولئك الذين wheezed في 30-42 شهرا ولكن ليس قبل 6 أشهر ("wheezers بداية في وقت لاحق")؛ أولئك الذين wheezed في الفترتين ( "wheezers مستمر"). وكانت المعلومات عن الصفير في كل 6 أشهر و 42 كاملة للأطفال 9400.

تم تعريف انتشار لمدة 12 شهرا من الأكزيما في 30 شهرا على أساس ردا ايجابيا على هذا السؤال: "هل طفلك لديها حكة طفح الجلد الجاف في المفاصل والطويات من جسده لها / (على سبيل المثال خلف الركبتين، تحت السلاح ) حيث انه / كانت 18 شهرا من العمر؟ ". 16 المعلومات كانت كاملة للأطفال 216 10. اخترنا لتحليل الأكزيما في 18-30 شهرا وذلك لأن الأسئلة أدناه 1 سنة من العمر ويعتقد أن يكون أقل موثوقية للتأكد من أكزيما الحساسية الحقيقية، وبسبب بعد 18-30 شهرا بعض الأطفال قد "تفقد" الأكزيما الخاصة بهم (انتشار في 30 وكان 4 أشهر -42٪ أقل).

التباس العوامل والتحليلات الإحصائية
وتم جمع المعلومات عن عوامل قبل الولادة وبعدها التباس محتمل من الاستبيانات خلال فترة الحمل والطفولة المبكرة. وسيتم عرض الإرباك المحتملة الواردة في نماذج الانحدار في الجدول 1؛ العديد من "غير معروف" مستويات المخصصة للأطفال الذين بيانات الاستبيان أو القياسات الولادة كانت غير كاملة. هذا التقليل من الخسائر في الأفراد مع المعلومات المفقودة من التحليلات.

عرض هذا الجدول: في هذا الإطار في إطار جديد
الجدول 1
وشملت قائمة من الإرباك المحتملة في النماذج المعدلة

كان التعرض الرئيسي لمصلحة استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل والرضاعة. وكان من التعرض الثانوي للاهتمام استخدام الاسبرين في فترة الحمل، وهذا سمح لنا لبحث ما إذا كان أي جمعيات مع الباراسيتامول قبل الولادة كانت محددة أو مشتركة على المسكنات بشكل عام. وحسبت المعدلة وغير المعدلة خلاف نسب باستخدام الحزمة الإحصائية ستاتا 17 لتتناسب مع الحدين نماذج الانحدار اللوجستي لالصفير والأكزيما ونماذج الانحدار متعدد الحدود لوجستية للأنماط التنفس منفصل (مع الصفير غير وفئة القاعدة)، مع حدود الثقة القوية. 17 ويفضل المعدلة خلاف نسب إلى المخاطر النسبية المعدلة، لأنه عندما يتم تركيب نموذج معقد، وهذا نموذج الانحدار اللوجستي غير المرجح أن تفشل لتتلاقى. وقد تم حساب الكسور سكان يعزى باستخدام أسلوب غرينلاند ودريشر. 18

النتائج
تم فحص توزيع الخصائص الخلفية المختارة والباراسيتامول تعرض الأطفال الذين كانوا ولم تكن مدرجة في التحليلات والصفير الرئيسية. كان الأطفال المستبعدين (الذي كان غير مكتمل البيانات الصفير) أكثر عرضة لعدم اكتمال المعلومات عن العوامل الاجتماعية والديموغرافية، والتعرض للباراسيتامول. من بين الأطفال الذين يعانون من معلومات كاملة عن هذه العوامل كان الأطفال المستبعدين من المرجح أن تأتي من خلفيات فقيرة الاجتماعي والاقتصادي (مقاسا تعليم الأم، وحيازة السكن، والازدحام في المنزل)، والحصول على الأمهات الذين كانوا أصغر سنا والذين يدخنون في فترة الحمل (لا تظهر البيانات). وكان معدل انتشار استخدام الباراسيتامول الأمهات في معظم أيام الأسبوع / يوميا في أواخر الحمل بنسبة 1.5٪ في الأطفال المستبعدين مقارنة مع 1.0٪ في أولئك الذين أدرجت في التحليلات. الأرقام المقابلة للباراسيتامول استخدام أكثر من مرة واحدة في مرحلة الطفولة كانت 64.5٪ و 66.9٪.

وكان انتشار لمدة 12 شهرا من الصفير في 42 شهرا بنسبة 13.4٪. ويبين الجدول 2 وتيرة التنفس وفقا لاستخدام الباراسيتامول والأسبرين في فترة الحمل والباراسيتامول في مهدها، والعلاقة بين هذه المعارض والصفير. بعد ضبط عوامل الخلط المحتملة المدرجة في الجدول 1، لم يكن هناك أي دليل على وجود ارتباط بين استخدام الباراسيتامول في مرحلة مبكرة من الحمل، والصفير في 30-42 شهرا. للاستخدام في مرحلة متأخرة من الحمل كانت هناك أدلة ضعيفة لزيادة صغيرة في المخاطر المرتبطة باستخدام معتدلة (في بعض الأيام)، لكن الاستخدام المتكرر (معظم أيام / يوميا) وارتبطت مع مضاعفة في خطر (نسبة الأرجحية المعدلة (أو) مقارنة مع تستخدم أبدا 2.10 (CI 95٪ 1،30-3،41)، ص 0.003 =). نسبة الصفير في 30-42 شهرا أن يعزى إلى استخدام الباراسيتامول بشكل متكرر في أواخر الحمل (نسبة السكان يعزى)، على افتراض وجود علاقة سببية، وكان 0.87٪ (95٪ CI 0،18-1،56).

عرض هذا الجدول: في هذا الإطار في إطار جديد
الجدول 2
خلاف النسب (95٪ CI) للالصفير في 30-42 شهرا المرتبطة باستخدام الباراسيتامول والأسبرين (ن = 9400)

لم يترافق تناول الاسبرين في فترة الحمل المبكرة والمتأخرة مع الصفير في 30-42 شهرا. وارتبط استخدام الباراسيتامول أكثر من مرة خلال ال 6 أشهر الأولى من الحياة مع زيادة طفيفة في خطر التنفس في 30-42 شهرا (مقارنة مع تعديلها أو تستخدم أبدا 1.29 (95٪ 1،05-1،57)؛ ع = 0.01) . لم تقدير تأثير للاستخدام المتكرر للباراسيتامول في أواخر الحمل لا يقلل أننا عندما تسيطر بالإضافة إلى ذلك للاستخدام الباراسيتامول في مرحلة مبكرة من الحمل وفي سن الطفولة.

من أصل 9400 طفل مع بيانات كاملة، ولم 6832 (72.7٪) لا أزيز قبل 6 أشهر أو في 30-42 شهرا (غير wheezers). كان هناك 1310 طفلا (13.9٪) والذين wheezed قبل 6 أشهر ولكن ليس في الفترة الأخيرة (wheezers الرضع عابر). من 1258 الأطفال الذين wheezed في 30-42 شهرا، وكان 475 (5.1٪ من مجموع الأطفال) wheezed أيضا قبل 6 أشهر (wheezers الثابتة)، و783 (8.3٪ من مجموع الأطفال) لم (wheezers بداية لاحقا). لم يترافق بشكل متكرر استخدام الباراسيتامول في مرحلة مبكرة من الحمل مع أي من الأنماط الثلاثة التنفس، ولكن ارتبط الاستخدام المتكرر في مرحلة متأخرة من الحمل مع زيادة خطر الصفير الثابتة (مقارنة مع تعديلها أو تستخدم أبدا = 2.34 (CI 95٪ 1،24-4،40)؛ P = 0.008، الجدول 3). في المقابل، كان مرتبطا كثرة استخدام الأسبرين خلال فترة الحمل مع زيادة خطر الصفير الرضع عابرة (معدلة أو لاستخدامها الحمل المبكر 2.73 (CI 95٪ 1،57-4،76)، P = 0.0004، أو للاستخدام في وقت لاحق 2.54 الحمل (95٪ CI 1،51-4،29)، P = 0.0005). كانت هناك أدلة ضعيفة تشير إلى أن استخدام الباراسيتامول أكثر من مرة خلال ال 6 أشهر الأولى من العمر كان مرتبطا مع زيادة طفيفة في خطر عابر للرضيع وأنماط بداية في وقت لاحق من الصفير، ولكن أقوى أدلة على وجود خطر متزايد من أزيز مستمر.

عرض هذا الجدول: في هذا الإطار في إطار جديد
الجدول 3
المعدل † نسب الأرجحية (95٪ CI) لأنماط التنفس المرتبطة الباراسيتامول واستعمال الأسبرين (ن = 9400)

كان معدل انتشار 12 شهرا من الأكزيما في 30 شهرا في الأطفال 216 10 مع بيانات كاملة (26.5٪). ويبين الجدول 4 العلاقة بين استخدام المسكنات والاكزيما. لم يكن هناك أي دليل على أن استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل مع الاكزيما، وليس هناك دليل واضح على زيادة مخاطر المرتبطة باستخدام الأسبرين في فترة الحمل. كان هناك خطر صغير من زيادة الأكزيما المرتبطة استخدام الباراسيتامول أكثر من مرة خلال ال 6 أشهر الأولى من الحياة (تعديلها أو 1.22 (CI 95٪ 1،05-1،41)، ص 0.009 =).

عرض هذا الجدول: في هذا الإطار في إطار جديد
الجدول 4
خلاف النسب (95٪ CI) لالأكزيما في 18-30 شهرا المرتبطة باستخدام الباراسيتامول والأسبرين (ن = 10216)

المناقشة
ربما في هذه الفئة من السكان استنادا متابعة الدراسة وجدنا أدلة تشير إلى أن الاستخدام المتكرر للباراسيتامول خلال فترة الحمل يزيد من مخاطر في وقت متأخر من أزيز مستمر، ولكن ليس من الأكزيما و. في النسل في مرحلة الطفولة المبكرة كنا اختبار، بداهة، الفرضية القائلة بأن التعرض للباراسيتامول في وقت مبكر من الحياة قد يزيد من مخاطر الإصابة بأمراض الجلد التأتبي. في المقابل، كان ملاحظة أن كثرة تناول الاسبرين في فترة الحمل قد تزيد من خطر التنفس الرضع عابر غير متوقع. ومع ذلك، فإن القيم ص تشير إلى أن النتائج الرئيسية من غير المرجح أن وقعت عن طريق الصدفة.

التحيز والتباس
السكان من التي وضعت هذا الفوج هو تمثيل واسع حول كل من بريطانيا العظمى، 14، 15 على الرغم من أن النظر في إمكانية أن هذه النتائج قد نشأت من خلال احتياجات التحيز أو الخلط. استثنينا من ثلث الفوج الميلاد الأصلية من تحليل التنفس لأن المعلومات في 6 أشهر على حد سواء و 42 شهرا لم يكن كاملا. اختلف هؤلاء الأطفال من تلك الموجودة في التحليلات فيما يتعلق بعدد من العوامل الاجتماعية والاقتصادية والأمهات ونحن لا نستطيع استبعاد احتمال أن هذه الاستثناءات منحازة تأثير تقديرات للباراسيتامول. ومع ذلك، إذا خطر متزايد من الصفير المرتبطة الباراسيتامول كانت زائفة تماما، والاستخدام المتكرر في أواخر الحمل يجب أن يكون وقائي بقوة عن الصفير بين الأطفال المستبعدين، والذي يبدو من غير المحتمل. وكان وجود قيود محتملة لعدم توافر معلومات أكثر تفصيلا عن معدل استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل. سوف تستخدم في "بضعة أيام" وشملت مجموعة واسعة من الترددات، ونحن تفتقر الى بيانات عن جرعة واستعمال مستحضرات تحتوي على مركب الباراسيتامول. ومع ذلك، مثل الخطأ في التصنيف ومن المرجح أن تكون عشوائية فيما يتعلق الصفير في النسل، وسوف تميل إلى أن يؤدي إلى التقليل من حجم الآثار. في حين لم يطلب من الأمهات لماذا اتخذوا المسكنات في معظم أيام الأسبوع أو يوميا خلال فترة الحمل، ونحن نعتقد أن مؤشرات عن الاستخدام المتكرر مثل هذه كان يجب ان تتضمن الصداع، والصداع النصفي، وآلام الظهر. هناك بعض الأدلة التي ترتبط بشكل إيجابي الصداع النصفي والربو لدى البالغين، 19، 20 و 1 طفل الربو هو أكثر عرضة للإصابة الأم يعانون من الربو ومع الصداع النصفي. 21 ومع ذلك، وجود ارتباط قوي بين استخدام الباراسيتامول في أواخر الحمل المتكرر والصفير في وكانت وليدة الوقت الحاضر بعد ضبط التاريخ الأمهات من الربو، والأمراض الأخرى التأتبي، والصداع النصفي، والعدوى في أواخر الحمل، وعدد كبير من الأمراض الأخرى قبل الولادة وبعدها في أواخر الحمل، الإرباك المحتملة في تحليلاتنا. وعلاوة على ذلك، قدمت استبعاد الأطفال الذين لديهم تاريخ من الربو الأمهات من تحليل الفارق ضئيل في تقدير تأثير على التنفس.

الصفير الظواهر ونوعية الآثار
الدراسة توسون 22 ، ودراسة أكثر حداثة الايطالية 23 قد أظهرت أن الصفير الطفولة هي غير متجانسة من حيث عوامل الخطر المرتبطة بها وشذوذ وظائف الرئة، اعتمادا على عصرها من بداية وعما إذا ما استمر إلى ما بعد سن الرضاعة. استخدام نهج مماثل أننا أظهرنا سابقا أنماط مماثلة من الصفير، مع مختلف عوامل الخطر المرتبطة بها، في مرحلة الطفولة المبكرة. 24 في هذه الدراسة وجدنا أن استخدام الباراسيتامول متكررة ومتكررة تناول الاسبرين في فترة الحمل وارتبطت مع أنماط التنفس المختلفة. وكان التعرض للأسبرين من مصلحة الثانوية التعرض للباراسيتامول، وأدرج في تحليلاتنا لمعرفة ما إذا الجمعيات مع استخدام الباراسيتامول قبل الولادة كانت محددة لهذا مسكن خاص أو كانوا على صلة مع استخدام مسكن بشكل عام في فترة الحمل. ملاحظاتنا تشير إلى السابق، وأنها تشير إلى أنه إذا كان من آثار التعرض للباراسيتامول متكررة والأسبرين هي السببية، من المرجح أن تنطوي على آليات مختلفة.

الآليات الممكنة
في الفئران جرعات الباراسيتامول في الكبد يمكن أن تستنفد الرئة من GSH 8، 9 وتسبب تنخر الظهارة قصبية. 7، 25، 26 خلايا كلارا معرضة بشكل خاص كما هو الحال في تفعيل الموقع من الباراسيتامول بواسطة السيتوكروم P450 يحدث مع إنتاج المستقلب السام . 25، 26 الباراسيتامول يعبر المشيمة 27 ، ويمكن أن يتأكسد بواسطة كبد الجنين لتوليد هذا المستقلب. 28 ونقترح أن التعرض بشكل كبير في الرحم قد يسبب الضرر التأكسدي للظهارة قصبية وخصوصا إلى خلية سلفه، خلية كلارا، في تطوير رئة الجنين. نحن التكهن بأن هذا يمكن أن "برنامج" وحدة الظهارية، الوسيطة، التغذية التي تشارك في نمو الرئة ويعتقد أن تصبح تنشيط 29 أو أن تستمر 30 في الربو، مما أدى إلى BHR وأزيز مستمر بعد الولادة. وعدم وجود رابطة مع الاكزيما تشير إلى أن لا توسط في علاقة بين التعرض للباراسيتامول ما قبل الولادة والصفير من خلال تأثير على تأتب. بشكل غير متوقع، ويبدو من خطر التنفس في مرحلة الطفولة تعتمد على توقيت التعرض للباراسيتامول ما قبل الولادة، مع وجود تأثير واضح من التعرض بشكل كبير في وقت متأخر، ولكن ليس في وقت مبكر من الحمل،. وهذا يتمشى مع الفرضية القائلة بأن البرمجة يحدث خلال فترات حرجة من التنمية، 31 وربما تعكس أكبر ضعف ظهارة الشعب الهوائية في هذا الوقت. على سبيل المثال، التعبير عن الجلوتاثيون S-ترانسفيراز (ضريبة المبيعات) التي تقارن المستقلب السامة للباراسيتامول ينخفض ​​بشكل ملحوظ في تطوير ظهارة الرئة بعد 15 أسبوعا من الحمل، وخصوصا في الخلايا الظهارية الهوائية البعيدة. 32، 33

الصفير الرضع عابر يشبه النمط الظاهري عابر الصفير في وقت مبكر وصفها في الدراسة توسون، 22 وهو ما يعتقد أنه تحدث مع التهابات الجهاز التنفسي نتيجة لانخفاض عيار مجرى الهواء من الولادة، والذي يختفي والشعب الهوائية النمو واللحاق بالركب في الحجم. وبالتالي، نحن التكهن بأن العلاقة بين تناول الاسبرين بشكل متكرر أثناء الحمل وهذا النمط من التنفس قد تشير إلى أن الأسبرين له تأثير ضار على نمو الشعب الهوائية في الرحم الذي لم يستمر بعد الولادة. ومع ذلك، يقتصر تفسيرنا بسبب عدم وجود معلومات عن الدواء، وأننا لسنا على بينة من آليات محتملة لتفسير مثل هذا التأثير.

الباراسيتامول استخدامها في مرحلة الطفولة
في حين عمل في المختبر تشير إلى أن الباراسيتامول يمكن أن تعزز نظريا تأتب من خلال استنزاف الجلوتاثيون داخل الخلايا الضامة في 34 مع تعزيز يترتب على ذلك من ردود خلوى TH2، 35 نوصي به تفسير حذر من الجمعيات بين استخدام الباراسيتامول في مرحلة الرضاعة والتنفس لاحقة والأكزيما وذلك لسببين. أولا، قد الرضع الذين لديهم نزعة الاستشرائية من الولادة يكون أكثر عرضة للأعراض الأكزيما أو الصفير مع التهابات الجهاز التنفسي الفيروسية في ال 6 أشهر الأولى من الحياة التي هي شديدة وتعامل مع الباراسيتامول، والحصول على الأعراض التي تستمر إلى ما بعد هذه السن. ثانيا، تلقى غالبية الرضع الباراسيتامول أكثر من مرة واحدة في أول 6 أشهر، والأسئلة في مهدها لم يسمحوا لنا للتحقيق في العلاقات مع استخدام أكثر تكرارا.

الآثار الصحية العمومية
نود أن نؤكد أن نسبة النساء اللواتي يتناولن الباراسيتامول أو الأسبرين في معظم أيام الأسبوع أو يوميا خلال فترة الحمل كانت صغيرة جدا (1٪ فقط أخذ الباراسيتامول هذا في كثير من الأحيان في وقت متأخر من الحمل). وبالتالي، كانت نسبة التنفس في مرحلة الطفولة المبكرة في عدد السكان الذي يمكن أن يعزى إلى الاستخدام المتكرر لهذه المسكنات أثناء الحمل، على افتراض وجود علاقة سببية، أيضا صغيرة جدا (حوالي 1٪ تعزى إلى استخدام الباراسيتامول بشكل متكرر في وقت متأخر من الحمل). من المستحسن أن الباراسيتامول ينبغي أن تظل مسكن من خيار في الحمل، وإذا ما استخدمت بشكل غير منتظم. وينصح بتجنب تناول الاسبرين عادة في أواخر الحمل بسبب خطر من السابق لأوانه اغلاق قناة شريانية الجنين. نعتقد أنه سيكون من الحكمة لتجنب كثرة استخدام الأسبرين في بداية الحمل أيضا.

استنتاجات
النتائج الرئيسية لهذه الدراسة الاستطلاعية إضافة إلى ملاحظاتنا السابقة التي تربط متكررة استخدام الباراسيتامول على التنفس والربو، 10، 11 ، والنتائج الأخيرة من الولايات المتحدة مما يثير احتمال وجود ارتباط بين استخدام الباراسيتامول والإصابة بالربو لدى الأطفال. 36 آخر لدينا النتائج تشير الى ان التعرض للباراسيتامول الثقيلة الجنين في وقت متأخر من الحمل قد تؤثر على بدء أزيز مستمر في مرحلة الطفولة المبكرة، والإقراض وبالتالي تقديم الدعم لفرضية أن الربو في مرحلة الطفولة يبدأ في الرحم، على الرغم من أن تأثير هذا التعرض على انتشار الصفير الطفولة في عدد السكان ستكون صغيرة جدا. وعمل في المستقبل في هذا الفوج دراسة ما إذا كان يرتبط مع هذا التعرض، والتنفس تأتب والربو وBHR في مرحلة الطفولة في وقت لاحق، وعما إذا كان يتم تعديل آثار أظهرنا في التنفس في مرحلة الطفولة المبكرة من قبل التركيب الوراثي والحالة المضادة للأكسدة.

شكر وتقدير
ونحن ممتنون لجميع الأمهات الذين شاركوا، وإلى القابلات على تعاونهم والمساعدة في التوظيف. الدراسة ALSPAC كل فريق يضم المقابلات والفنيين الكمبيوتر وفنيي المختبرات والعاملين في رجال الدين والعلماء الباحثين والمتطوعين والمديرين الذين يستمرون في جعل هذه الدراسة ممكن. الدراسة ALSPAC هي جزء من منظمة الصحة العالمية بدأت دراسة طولية الأوروبية من الآباء والأمهات والأطفال.

الحواشي
وتم تمويل هذه الدراسة، وSOS RBN من قبل وزارة الصحة في المملكة المتحدة. التمويل الأساسي لفترة طويلة متابعة من فوج جاء من مجلس البحوث الطبية، ويلكوم ترست، وإدارة المملكة المتحدة للصحة، وزارة البيئة، DfEE، والمعاهد الوطنية للصحة، ومجموعة متنوعة من المؤسسات الخيرية للبحوث الطبية والتجارية مقدمي مشروع القرار، بما في ذلك ستيرلينغ، ونثروب الذي مكن المجموعة الأصلية للبيانات عن استخدام الباراسيتامول. وعرضت وزارة الصحة (وعلقت عليها) نسخة مبكرة من المخطوطة. خلاف ذلك، كان للرعاة دراسة أي دور في تصميم الدراسة وتحليل البيانات وتفسير البيانات، وكتابة هذا التقرير، أو في قرار تقديم ورقة للنشر. بعض مقدمي مشروع القرار ساهم في تمويل جمع البيانات، بما في ذلك معلومات عن استخدام الباراسيتامول، ولكن لم ينفذ هذا قبل الحمل من فرضيتنا.

وكان شاهين S الفكرة الأصلية للدراسة وكتب ورقة مسودة. وقد تم تصميم هذه الدراسة من قبل S شاهين، وهندرسون J، J غولدنغ وبورني ف. أجري Sherriff تحليلات لأنماط التنفس قبل الدراسة. قامت J هيرون خارج التحليلات الأولية المتعلقة استخدام الباراسيتامول أثناء الحمل. قامت الكلية الملكية للأطباء وشاهين R S من التحليلات الأساسية. وساهمت كل من الكتاب إلى تفسير مراجعة، والبيانات من ورقة، ووافق على الصيغة النهائية.

تضارب المصالح: لا شيء.

مراجع
↵ بارنز PJ. أنواع الاكسجين التفاعلية والتهاب الشعب الهوائية الحرة راديتش بيول ميد 1990؛ 9: 235 -43. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ Hulsmann AR، Raatgeep الموارد البشرية، وعرين هولاندر JC، وآخرون. الضرر التأكسدي الظهارية ينتج فرط الاستجابة للخطوط الجوية المحيطية الإنسان آم J Respir العناية الحرجة ميد 1994؛ 149:. 519 -25. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ كيلي FJ، Mudway أنا، وبلومبرغ، وآخرون. تتغير حالة مضادات الأكسدة الرئة في المرضى الذين يعانون من الربو المعتدل لانسيت عام 1999؛ 354: 482 -3. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
Comhair الشعيبة، Bhathena العلاقات العامة، RA دويك، وآخرون. سريع فقدان النشاط ديسموتاز الفائق خلال مستضد التي يسببها الربو استجابة لانسيت عام 2000؛ 355:. 624. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ سميث LJ، هيوستن M، وزيادة أندرسون J. مستويات الجلوتاثيون في السائل غسل الشعبى من المرضى الذين يعانون من الربو آم القس Respir ديس 1993؛ 147:. 1461 -4. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ هاليويل B الجذور الحرة، والمواد المضادة للاكسدة، والأمراض التي تصيب البشر.؟ الفضول، وسبب، أو نتيجة لانسيت عام 1994؛ 344: 721 -4. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ ضخم حقيقته ME، Wyand DS، كوهين SD. آفات خارج الكبد الناجم عن اسيتامينوفين في الماوس Toxicol Pathol 1987؛ 15: 381 -7. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ تشن TS، ريتشي JPJ، لانج كاليفورنيا. ملامح العمر الافتراضي للالجلوتاثيون وإزالة السموم اسيتامينوفين المخدرات متعب DISP 1990؛ 18: 882 -7. [الملخص]
↵ ميشيلي L، Cerretani D، Fiaschi منظمة العفو الدولية، وآخرون. تأثير اسيتامينوفين على مستويات الجلوتاثيون في خصية الفئران والرئة البيئى الصحة Perspect 1994؛ 102 (ملحق 9): (63). -4.
↵ شاهين SO، ستيرن JA، Songhurst م، وآخرون. كثرة استخدام الباراسيتامول والربو لدى البالغين الصدر عام 2000؛ 55: 266 -70. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ الكلية الملكية للأطباء RB، شاهين SO، شين قاف، وآخرون. مبيعات الباراسيتامول ومرض التأتبي عند الأطفال والبالغين: تحليل البيئة يورو Respir J 2000؛ 16: 817 -23. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ نذير JA، جونز كاليفورنيا، AC جونز، وآخرون. قبل الولادة أصول أمراض الحساسية J الحساسية كلين IMMUNOL 2000؛ 105:. S493 -8. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ Braback L، هيدبرغ عوامل خطر A. فترة ما حول الولادة لأمراض الجلد التأتبي في المجندين كلين الحساسية إكسب 1998؛ 28: 936 -42. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ ALSPAC. http://www.ich.bris.ac.uk/alspac.html ، 2001.
↵ غولدنغ J، Pembrey M، R جونز، وآخرون. ALSPAC - دراسة الطولية آفون من الآباء والأمهات والأطفال. أولا منهجية دراسة Paediatr Perinat Epidemiol 2001؛ 15: 74 -87. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ وليامز HC، بورني PG، حي الملكية الأردنية، وآخرون. العامل المملكة المتحدة الحزب معايير التشخيص للأكزيما. أولا اشتقاق مجموعة الحد الأدنى من discriminators للأكزيما الأخ J Dermatol 1994؛ 131:. 383 -96. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ . StataCorp البرامج الإحصائية ستاتا: 7.0 الإصدار. كوليج ستيشن، تكساس:. شركة ستاتا، 2001.
↵ جرينلاند S، دريشر K. تقدير احتمال الحد الأقصى للجزء يعزى نماذج من القياسات الحيوية لوجستية لعام 1993؛ 49: 865 -72. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ ستراكان موانئ دبي، Butland BK، أندرسون للموارد البشرية. الإصابة والتشخيص من مرض الربو والصفير من مرحلة الطفولة المبكرة إلى سن 33 في الفوج البريطاني وطني المجلة الطبية البريطانية عام 1996؛ 312:. 1195 -9. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ Terwindt جنرال موتورز، MD فيراري، Tijhuis م، وآخرون. تأثير الصداع النصفي على نوعية الحياة في عموم السكان: دراسة GEM الأعصاب عام 2000؛ 55: 624 -9. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ تشن TC، الربو والاكزيما ألف Leviton في الأطفال الذين يولدون لنساء مع الشقيقة قوس Neurol 1990؛ (47):. 1227 -30. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ مارتينيز FD، رايت AL، تاوسيغ LM، وآخرون. الربو والتنفس في السنوات الست الأولى من الحياة. منظمة الصحة المجموعة الطبية المنتسبين N ENGL J ميد 1995؛ 332: 133 -8. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ رسكوني F، جالاسي C، كوربو جنرال موتورز، وآخرون. عوامل الخطر لالصفير في وقت مبكر، والثابتة، وتأخر بدء في الأطفال الصغار. . SIDRIA التعاونية المجموعة آم J Respir العناية الحرجة ميد 1999؛ 160: 1617 -22. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ Sherriff A، TJ بيترز، J هندرسون، وآخرون. يتبع جمعيات عامل خطر مع أنماط التنفس عند الأطفال طوليا من الولادة وحتى 3 ½ 12 عاما كثافة العمليات ياء Epidemiol 2001؛ 30: 1473 -84. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ جيفري EH، Haschek WM. الحماية من قبل dimethylsulfoxide ضد اسيتامينوفين الناجم عن كبدي، ولكن ليس تسمم الجهاز التنفسي في الماوس Toxicol تطبيق ورقة Pharmacol 1988؛ 93: 452 -61. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ Emeigh هارت سان جرمان، Cartun RW، Wyand DS، وآخرون. المناعى توطين اسيتامينوفين في الأنسجة المستهدفة من الفأرة CD-1: مراسلات ملزم التساهمية مع سمية المقعدة تطبيق ورقة Toxicol 1995؛ 24: 260 -74. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ ليفي G، Garrettson LK، الصودا مارك ألماني. الرسالة: والدليل على نقل المشيمة من الاسيتامينوفين طب الأطفال عام 1975؛ (55):. 895. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ رولنز DE، فون بحر C، H Glaumann، وآخرون. . الاسيتامينوفين: يمكن أن تكون سامة المستقلب التي شكلتها الإنسان الكبد microsomes الجنين والكبار ومعزولة خلايا الكبد الجنين العلوم عام 1979، 205: 1414 -6. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ Holgate ST، دافيس DE، Lackie مساء، وآخرون. الظهارية-الوسيطة التفاعلات في التسبب في مرض الربو الحساسية كلين IMMUNOL J 2000؛ 105: 193 -204. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ بوسك J، Yssel H، Vignola صباحا. والربو التحسسي المرتبطة نضوج الجنين المتأخرة أو استمرار جينات الجنين حفظها الحساسية 2000؛ (55):؟ 1194 -7. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ باركر DJP. الأمهات والرضع والمرض في الحياة في وقت لاحق. لندن: نشر مجموعة BMJ، 1994.
↵ المقلاة AA، هيوم R، RC غريبة. تطوير الأنشطة الجلوتاثيون بيروكسيديز S-ترانسفيراز والجلوتاثيون في رئة الإنسان Biochim Biophys اكتا 1986؛ 883: 448 -53. [ميدلاين]
↵ Cossar D، بيل جونسون، غريب صاد، وآخرون. وisoenzymes ألفا و بي من الجلوتاثيون S-ترانسفيراز في رئة الجنين البشري: تطور الجنين في الرحم مقارنة مع التمايز في الثقافة الجهاز الرئة Biochim Biophys اكتا 1990، 1037: 221 -6. [CrossRef] [ميدلاين]
↵ ديموفا S، Hoet PH، Nemery باء الباراسيتامول (اسيتامينوفين) السمسة في نوع الفئران pneumocytes الثاني والبلاعم السنخية في المختبر اللاعضوي Pharmacol 2000؛ 59:. -75 1467. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ بيترسون دينار، Herzenberg لوس انجليس، وفاسكويز K، وآخرون. مستويات الجلوتاثيون في مستضد تقديم الخلايا تعدل أنماط استجابة TH1 مقابل TH2 بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية عام 1998؛ 95:. 3071 -6. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ Lesko SM، Louik C، Vezina RM، وآخرون. الإصابة بالربو بعد استخدام على المدى القصير من ايبوبروفين في الأطفال طب الأطفال عام 2002؛ 109:. E20. [الملخص / الحرة النص الكامل]
__________________


استشارى الادوية الطبيعية بشركات الادويةوخبير الاعشاب
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
قديم 27-05-2012, 03:23 PM   #13
رافت ابراهيم
كاتب جديد
 
الصورة الرمزية رافت ابراهيم
 
تاريخ التسجيل: Jul 2005
العمر: 62
المشاركات: 63
رافت ابراهيم is an unknown quantity at this point
افتراضي رد: الاثار الجانبيه للادويه وعلاقتها بتليف الكبد وظهور امراض المن

Pharmacokinetics and ****bolism of rectally administered paracetamol in preterm neonates
Presented in part at the annual meeting of the European Society for Pediatric Research, Rotterdam, The Netherlands, July 3–6 1994.
R A van Lingena, J T Deinumb, J M E Quaka, A J Kuizengab, J G van Damb, K J S Anandc, D Tibboeld, A Okkene
+ Author Affiliations

aDepartment of Paediatrics, Division of Neonatology, Sophia Hospital PO Box 10400 8000 GK Zwolle, The Netherlands, bDepartment of Hospital Pharmacy, cDepartment of Paediatrics, Arkansas Children’s Hospital and University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR, USA, dDepartment of Paediatric Surgery, Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, The Netherlands, eDepartment of Paediatrics, Wilhelmina Children’s Hospital, Utrecht, The Netherlands
Dr R A van Lingen.
Accepted 7 August 1998
Abstract
AIM To investigate the pharmacokinetics, ****bolism, and dose–response relation of a single rectal dose of paracetamol in preterm infants in two different age groups. Methods—Preterm infants stratified by gestational age groups 28–32 weeks (group 1) and 32–36 weeks (group 2) undergoing painful procedures were included in this study. Pain was assessed using a modified facies pain score. Results—Twenty one infants in group 1 and seven in group 2 were given a single rectal dose of 20 mg/kg **** weight. Therapeutic concentrations were reached in 16/21 and 1/7 infants in groups 1 and 2, respectively. Peak serum concentrations were significantly higher in group 1. Median time to reach peak concentrations was similar in the two groups. As serum concentration was still in the therapeutic range for some infants in group 1, elimination half life (T½) could not be determined in all infants: T½ was 11.0 ± 5.7 in 11 infants in group 1 and 4.8 ± 1.2 hours in group 2. Urinary excretion was mainly as paracetamol sulphate. The glucuronideulphate ratio was 0.12 ± 0.09 (group 1) and 0.28 ± 0.35 (group 2). The pain score did not correlate with therapeutic concentrations.

CONCLUSIONS A 20 mg/kg single dose of paracetamol can be safely given to preterm infants in whom sulphation is the major pathway of excretion. Multiple doses in 28–32 week old neonates would require an interval of more than 8 hours to prevent progressively increasing serum concentrations.

Even preterm neonates feel pain.1 Soon after birth, many painful procedures may be required for routine neonatal intensive care, and there are few data on the use of analgesics in preterm infants.2 In contrast to the use of paracetamol (acetaminophen, APAP) in term neonates,3 4 the use of APAP in the first weeks of life in preterm neonates is controversial, because its pharmacokinetics, pharmacodynamics, and ****bolism in this age group remain unknown. Safety concerns may prevent its use in critically ill preterm neonates.

This study aimed to investigate pharmacokinetic variables after a single dose of rectally administered APAP in preterm infants, and to investigate whether there are any age dependent differences and any dose–response correlations between serum APAP concentrations and responses to pain during painful procedures.

Methods
Twenty eight inborn neonates who were admitted to the neonatal intensive care unit were included in the study. Entry criteria were the need for insertion of arterial and venous catheters or other painful procedures, such as insertion of a chest drain. The study protocol was approved by the ethical review committee and informed parental consent was obtained. As pharmacokinetics and drug ****bolism change during the last three months of gestation,5-6 and pain sensitivity may be altered after 32 weeks,7 the neonates were stratified into two gestational age groups: 28–32 weeks (group 1) and 32–36 weeks (group 2). The gestational age of the neonates was estimated from maternal menstrual history, by routine ultrasound examination during pregnancy, and from postnatal physical characteristics (Farr score).8 Patients were excluded if they had congenital anomalies, if the mother received tocolysis with indomethacin, or if she had been given analgesics (other than local analgesia) within 24 hours before delivery. None of the infants had sepsis or other congenital infections, or ********ed periods of shock.

The infants were studied on the first two days after birth. Nasal intubation, if necessary, was performed in the delivery room and the patient was transported to intensive care. In each patient heart rate, respiratory rate, arterial blood pressure and oxygen saturation were monitored continuously, together with rectal and peripheral temperatures. According to standard procedures in intensive care, umbilical venous and arterial access was obtained, and parenteral nutrition was started within 24 hours of birth.

All patients were given APAP rectally after arrival in intensive care, within one hour of birth, the dose used being as close to 20 mg/kg as the available strengths of suppository (20 mg for birthweights 750–1249 g, 30 mg for 1250–1749 g, and 40 mg for 1750–2250 g) would allow. The nurses ensured that the suppository was retained. Suppositories contained 20, 30, or 40 mg APAP (particle size < 45 μm), and hard fat (Witepsol H 15), a synthetic mixture of mono-, di-, and triglycerides of the saturated fatty acids C10-C18. The suppositories were prepared and analysed for APAP ******* and ******* uniformity by the quality assurance laboratory of the hospital pharmacy.

Before APAP was administered a 0.1 ml blood sample was taken from the arterial catheter. Subsequently samples were taken at 30, 60, 120 minutes, 4, 6, and 8 hours in the first 10 neonates, with an additional sample at 12 hours in 18 neonates. After collection serum was separated and frozen at −200C, until assayed. Urine was collected for 48 hours using a plastic bag, and frozen in separate (3 hours) aliquots until analysis.

The assay was performed within a month of sample collection, using a modified high performance liquid chromatography (HPLC) method.9 Serum samples were extracted with perchloric acid and after centrifugation the supernatant fluid was injected into the HPLC column. Urine samples were diluted with distilled water (1:9) before injection into the column. Standards for serum APAP, urine APAP, APAP–glucuronide (APAP–G) and APAP–sulphate (APAP–S) were injected at the start and the end of each run. HPLC conditions, retention times, and ultraviolet detection were as described before.9 Limit of detection for serum APAP was 0.2 mg/l, recovery was 96%, and precision 2%. Detection limits in urine were 0.3, 2.3, and 6.3 mg/l for APAP, APAP–G, and APAP–S, respectively; recovery for APAP was 100%, for APAP–G and APAP–S 95%; and precision for APAP was 7%, for APAP–G and APAP–S 3%.

The values for each ****bolite were converted to the *****alent weight of APAP, from which the ****bolite was derived by correction for molecular weight. Standard ****bolites were a generous gift from Sterling Health, Haarlem, The Netherlands. The calibration curves were linear over the range 0.5–40 mg/l (APAP) and 5–1000 mg/l (****bolites).

Pharmacokinetic data and variables were calculated from standard equations using the KINFIT program (Mediware, Groningen, The Netherlands). Concentration time curves were constructed to determine peak serum concentration (Cmax), time to reach Cmax, time to reach therapeutic concentrations (adult values 10–20 mg/l),4 10 and serum half life of the drug (t½). For t ½,, a minimum of two time points in the elimination phase was used. Kinetic constants for APAP elimination were calculated according to the two compartment model as used by Miller.11 For calculations a bio-availability of 90% was assumed.

Because all infants were nursed in incubators with a relative ambient humidity of 60–70% and temperature settings that aimed at a neutral temperature between 36.5–37.2°C, the anti-pyretic effects could not be measured.

Pain was assessed by nurse pairs or nurse/doctor pairs with a modified five facies pain score, showing increasing levels of discomfort from 0 (no pain) to 4 (clearly/obviously in pain).12 13

Data were analysed using the Statistical Package for the Social Sciences, SSPS Inc., Chicago, Ill, USA.14 Student’st tests were used for normally distributed data and Mann-Whitney U tests for non-parametric data to compare the two groups. Least squares regression was used to evaluate linear correlation between variables. P values of < 0.05 (two tailed) were considered significant.

Results
Of the 28 infants studied, 21 were in the 28–32 week group and seven in the 32–36 week group. Demographic data are shown in table 1. Serum APAP concentrations are shown in figs1A–C.

View this table: In this ****** In a new ******
Table 1
Demographic data of study participants


View larger version: In a new ****** Download as PowerPoint Slide
Figure 1
(A) APAP serum concentrations after a single dose of 20 mg/kg, after 30 minutes to 8 hours in 10 infants (group 1); (B) after 30 minutes to 12 hours in 11 infants (group 1); and (C) after 30 minutes to 12 hours in seven infants (group 2).

Analgesic therapeutic concentrations (adult values 10–20 mg/l)4 10 were reached in 17 infants, in 16 out of 21 in group 1 (76.2%), and in one out of 7 (14.3%) in group 2. Therapeutic concentrations persisted for 8 hours in 13 infants (12 in group 1 and one in group 2) and for 12 hours in one infant. Cmax was mean 11.2 (SD 3.8) mg/l for all infants studied; data for groups 1 and 2 are shown in table 2; Cmax was significantly higher in group 1. For individual values there was a significant negative correlation between Cmax and gestational age (r -0.50, p=0.007). There was a significant inverse linear regression between APAP concentrations at t60 (p<0.05), t120 (p=0.008), and t240 (p<0.05) with gestational age (fig 2) and no significant correlation between Tmax and gestational age. As serum concentrations were still in the therapeutic range after 8 hours, T½ could not be measured in 10 infants in group 1 because elimination of APAP was not yet apparent (fig 1A). Therefore, T½ could only be measured in 11 infants in group 1 but it was measured in all infants in group 2 (table 2). In two infants only two pieces of data were available to calculate T½; in the other 16 infants three or more time points were available. The area under the serum concentration time curve (AUC) was determined by the trapezoidal rule. The mean (SD) value in group 1 (95.1 (28.0) in 11 infants) was significantly higher than in group 2 (71.7 (41.7); p=0.046). Clearance increased with gestational age, showing a significant positive correlation (r=0.52, p=0.008)(table2).

View this table: In this ****** In a new ******
Table 2
Pharmacokinetic parameters of paracetamol in preterm neonates after rectal single dose


View larger version: In a new ****** Download as PowerPoint Slide
Figure 2
Linear regression analysis of gestational age on APAP concentrations at t120 minutes: r−0.49, p 0.008; dashed lines indicate confidence limits.

Due to the available strengths of the suppositories, individual doses ranged from 16.6–26.6 mg/kg in group 1, and from 17.1–22.1 mg/kg in group 2; the relation between APAP dose and Cmax is shown in fig 3. All doses of more than 18 mg/kg resulted in therapeutic concentrations in group 1, but not in group 2. There was a significant correlation between the rectal temperature and time to reach therapeutic concentrations (r -0.54, p<0.03), and no correlation between rectal temperature and Cmax.


View larger version: In a new ****** Download as PowerPoint Slide
Figure 3
APAP peak serum concentrations in preterm infants in relation to dose, in two different age groups: group 1 28 to 32 weeks (n=21), group 2 32 to 36 weeks (n =7). Therapeutic concentrations represent adult values.

No significant losses occurred during urine collection. Of the rectal dose, 63.2 (24.4)% was recovered in the urine; 61.0 (24.4)% in group 1 and 74.2 (24.8)% in group 2 (NS; p=0.2). APAP was excreted mainly as APAP–S and to a lesser extent as APAP–G. Very small amounts of free APAP, and APAP–cysteine (APAP–C) were excreted and APAP–mercapturic acid (APAP–M) was not detected. The glucuronideulphate ratio (G:S ratio) was 0.12 (0.09) and 0.28 (0.35) for groups 1 and 2, respectively (fig 4).


View larger version: In a new ****** Download as PowerPoint Slide
Figure 4
APAP ****bolism, glucuronideulphate ratio in preterm infants in this study compared with term neonates22* and term neonates, older children, and adults11.† *Reproduced by kind permission of Paediatrics and †reproduced by kind permission of Clinical Pharmacology and Therapeutics.

Facies pain score reflecting the infants’ responses was scored at the time of blood sampling. Pain scores from 0 to 2 were obtained in all infants and did not correlate with therapeutic concentrations. The reliability of the pain score was high; weighted Cohen’s κ=0.74.

Discussion
As far as we are aware this is the first study to provide data on the pharmacokinetics and ****bolism of APAP in preterm infants. As the rectal mode of delivery results in less efficient absorption than the oral route, higher doses are needed in infants and in older children. After rectal doses of 16–26 mg/kg none of our infants reached concentrations above 20 mg/l, while toxic concentrations occur above 120 mg/l four hours after ingestion.15 In infants whose mothers ingested an overdose of APAP prenatally, high concentrations of APAP (75.5 and 260 mg/l) were ********ed in neonates with no apparent hepatic or renal toxicity.16 17 The high therapeutic ratio in neonates may be related to reduced rates of ****bolism by the cytochrome p 450 system in neonatal liver and neonates’ increased ability to synthesise gluthathione relative to adults.18 19 Young mice have a fourfold greater gluthatione turnover and increased activity in the gluthatione peroxidase/reductase system than older mice.18 19 Renal toxicity is also prevented by the increased solubility of APAP–S as compared to APAP-G, the major ****bolite in adults.We speculate that multiple doses of APAP would also be safe in the preterm infants studied.

Peak serum concentrations were reached later in preterm infants in our study than in term infants and adults,4 20 but most 28–32 week old infants did achieve therapeutic concentrations. All the infants in our study were under 1 hour of age, and absorption may increase with gestational and postnatal age. Individual differences in rectal temperature (range 34.7oC–38.4oC) at the time of administration of the suppository may alter the time needed for melting and absorption. A significant correlation occurred between rectal temperature and the time to reach therapeutic concentrations. Rectal temperature ranged from 34.8 to 36.8 in 10 infants who did not achieve therapeutic concentrations (> 10 mg/l). Although no suppositories were expelled, differences in Cmax and Tmax in individual patients may be due to the variability of venous drainage from the rectum. Drugs administered into the proximal rectum will be subject to the hepatic first pass effect, whereas drugs in the distal rectum will bypass the liver.5The inverse linear regression between APAP concentrations and gestational age may be due to the larger extracellular space and thus greater volume of distribution (Vd) with lower gestational age.21 Although our sampling time was two to four times greater than the T½ in adults and term neonates,17 22-24 serum concentrations remained above therapeutic concentrations for more than 8 hours, which made it impossible to assess T½ in 10 preterm infants. In infants where assessment was possible, the values indicated slow elimination, subsequent to a lower clearance and increased Vd.

Miller et al found shorter T½ in three term infants and one preterm infant than in older children and adults after oral APAP.11 Other studies found longer T½ after rectal APAP in infants compared with oral doses in adults.4 22 23 Our T½values were 11 hours in infants 28–32 weeks of gestation and 4.8 hours in infants 32–36 weeks of gestation and were inversely related to gestational age. This agrees with the published findings, with values of 2.7 to 4.9 hours in term infants in the first month of life and of 1.0 to 2.4 hours up to the age of 1 year.10 Doses of 18 mg/kg or more produced therapeutic concentrations in the 28 to 32 week gestation group, and doses up to 26.6 mg/kg were given without any adverse effects. Because of the long T½ we recommend that multiple doses should be given every 8 to 12 hours.

The pain scores we used12 13 did not correlate with the concentrations of APAP, probably because most of the infants scored low on the pain score indicating minimal or no pain. It may be that this pain score is not particularly suitable for measuring pain in preterm infants or that it is only suited for the assessment of acute severe pain. In the original study this pain score was used for older infants,12 and later modified for use in younger infants.13 Manne et al showed that in older children simultaneous assessment of pain by patients, nurses, and parents showed comparable results.25 Postgestational age seems to be important when considering the pain response of infants of less than 32 weeks of age.26

In several double blind cross over studies in healthy volunteers given normal therapeutic doses, analgesic effects occurred with concentrations < 10 mg/l.20 If the same applies for the infants in our study, they were having suitable pain management and the pain score was appropriate.

Exaggerated concerns for overdosing and hepatotoxicity, or increased bilirubin concentrations have been the main reasons for withholding APAP from neonates. Neonates are capable of ****bolising APAP, not by glucuronidation but also by sulphation,11 22 27 and there is no correlation with plasma bilirubin concentration.22

Limited data show that even when APAP reaches toxic concentrations in preterm neonates, detoxification by the mixed function oxidase system is sufficient, without any adverse effects.16 17 Even when glucuronide and sulphate conjugation (phase II reaction) have reached their maximum capacity, this normally minor pathway ****bolises APAP as long as glutathione is not depleted. Part of the APAP is not ****bolised and excreted unchanged in the urine.

Our findings that urinary excretion was primarily as APAP–S, resulting in a low glucuronide to sulphate ratio, agree with the results of earlier studies.11 16 22 The values in our groups show a considerable decrease in G:S ratio with earlier gestational age. Fig 4shows the comparison of G:S ratio in our study with two other studies in older infants, children, and adults.11 22 Our results are supported by several studies showing decreased fetal and neonatal UDPG-T activity,28-30 and by the presence of a well developed sulphation pathway both in vivo21 in term neonates and in vitro31 in fetal liver at 19–22 weeks of age. Furthermore, two other studies showed even higher sulphation rates than those of glucuronidation in children aged 7–10 years, compared with adults.11 32 Our results differ from those of a recent study in which 2 to 6 day old term infants ingested paracetamol in their mothers’ breast milk in amounts of 0.3–18.5 mg/kg, and excreted it mainly as APAP–G.33 However, in this study urine sampling only took place for 3 hours; in other words with the longer T½ in infants a substantial part was not yet excreted and maximal recovery of the ingested dose was 4.4%.33

We found only minute amounts of APAP–C and no APAP–M in the urine. As APAP–M was found in urine of a preterm infant after maternal overdose,17 it might be that in preterm infants APAP–M is only formed after doses higher than our dose or after prolonged multiple doses, or that it is merely a reflection of their mothers’ excretion pattern.

We conclude that rectally administered APAP is safe in preterm infants as single dose treatment. As prolonged rectal absorption from this dose is evident, a higher dose might be needed to shorten the interval to reach therapeutic concentrations. Prolonged rectal absorption and plasma clearance subsequent to developmental immaturity in the phase I and phase II pathways which govern APAP clearance were evident. Rectal APAP was apparently tolerated without any overt evidence of adverse effects.

Sulphation is the major ****bolic pathway, while the G:S ratio is positively related with post conceptional age. Furthermore, our study provides new ways of using APAP: in preterm infants the choice is no longer strong analgesics or no analgesic, but an intermediate analgesic for moderate pain.

Acknowledgments
We gratefully acknowledge the contribution by the nurses from intensive care to the collection of the data, and Willem Grol for his statistical advice.

References
↵ Anand KJS, Hickey PR (1987) Pain and its effects in the human neonate and fetus. N Engl J Med 317:1321–1329. [Medline][*** of Science]
↵ Hartley R, Green M, Quinn M, Levene MI (1993) Pharmacokinetics of morphine infusion in premature neonates. Arch Dis Child 69:55–58. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Shannon M, Berde CB (1989) Pharmacological management of pain in children and adolescents. Pediatr Clin North Am 36:855–871. [Medline][*** of Science]
↵ Hopkins CS, Underhill S, Booker PD (1990) Pharmacokinetics of paracetamol after cardiac surgery. Arch Dis Child 65:971–976. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Morselli PL, Franco-Morselli R, Bossi L (1980) Clinical pharmacokinetics in newborns and infants. Age related differences and therapeutic implications. Clin Pharmacokinet 5:485–527. [Medline][*** of Science]
↵ Van den Anker JN, Schoemaker RC, Hop WCJ, et al. (1995) Ceftazidime pharmacokinetics in preterm infants: effect of renal function and gestational age. Clin Pharmacol Ther 58:650–659. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ McIntosh N (1997) Pain in the newborn, a possible new starting point. Eur J Pediatr 156:173–177. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Farr V, Mitchell RG, Neligan GA, Parkin JM (1966) The definition of some external characteristics in the assessment of gestational age in the newborn infant. Dev Med Child Neurol 8:507–511. [Medline][*** of Science]
↵ Stevens HM, Gill R (1986) High performance liquid chromatography systems for the analysis of analgesic and non-steroidal anti-inflammatory drugs in forensic toxicology. J Chromatogr 370:39–47. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Rumack BH (1978) Aspirin versus acetaminophen: A comparative view. Pediatrics 62:943–946. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Miller RP, Roberts RJ, Fischer LJ (1976) Acetaminophen elimination kinetics in neonates, children, and adults. Clin Pharmacol Ther 19:284–294. [Medline][*** of Science]
↵ McGrath PA, de Veber LL, Hearn MT (1985) Multidimensional pain assessment in children. Adv Pain Res Ther 9:387–393. [*** of Science]
↵ (1993) Consensus report. Prevention and treatment of acute pain in children. (CBO, Dutch National Organization for Quality Assurance in Hospitals, Utrecht).
↵ Norusis MJ (1983) Statistical Package for the Social Sciences; SSPS users guide. (McGraw-Hill, New York).
↵ Penna A, Buchanan N (1991) Paracetamol poisoning in children and hepatotoxicity. Br J Clin Pharmacol 32:143–149. [Medline][*** of Science]
↵ Lederman S, Fysh WJ, Tredger M, Gamsu HR (1983) Neonatal paracetamol poisoning; treatment by exchange transfusion. Arch Dis Child 58:631–633. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Roberts I, Robinson MJ, Mughal MZ, Ratcliffe JG, Prescott LF (1984) Paracetamol ****bolites in the neonate following maternal overdose. Br J Pharmacol 18:201–206.
↵ Lauterburg BH, Vaishnav Y, Stillwell WG, Mitchell JR (1980) The effects of age and glutathione depletion on hepatic glutathione turnover in vivo determined by acetaminophen probe analysis. J Pharmacol Exp Ther 213:54–58. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Adamson GM, Harman AW (1989) A role for the gluthatione peroxidase/reduction system in the protection from paracetamol toxicity in isolated mouse hepatocytes. Biochem Pharm 38:3323–3330. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Moolenaar F, Schoonen AJM, Everts A, Huizinga T (1979) Biopharmaceutics of rectal administration of drugs in man. 4. Absorption rate and bioavailability of paracetamol from fatty suppositories. Pharm Week [Sci] 1:89–94.
↵ Yaffe SJ, Aranda JV Blumer JL, Reed MD (1992) Principles of neonatal pharmacology. in Pediatric pharmacology. eds Yaffe SJ, Aranda JV (WB Saunders Co, Philadelphia), pp 164–177.
↵ Levy G, Khanna NN, Soda DM, Tsuzuki O, Stern L (1975) Pharmacokinetics of acetaminophen in the human neonate: formation of acetaminophen glucuronide and sulfate in relation to plasma bilirubin concentration and D-glucaric acid excretion. Pediatrics 55:818–825. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Rawlins MD, Henderson DB, Hijab AR (1977) Pharmacokinetics of paracetamol (acetaminophen) after intravenous and oral administration. Eur J Clin Pharmacol 11:283–286. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Prescott LF (1980) Kinetics and ****bolism of paracetamol and phenacetin. Br J Clin Pharmacol 10:291S–298S. [Medline]
↵ Manne SL, Jacobsen PB, Redd WH (1992) Assessment of acute pediatric pain: do child self-report, parent ratings, and nurse ratings measure the same phenomenon? Pain 48:45–52. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Johnston CC, Stevens BJ, Yang F, Horton L (1995) Differential response to pain by very premature neonates. Pain 61:471–479. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Rumore MM, Blaiklock RG (1992) Influence of age-dependent pharmacokinetics and ****bolism on acetaminophen hepatotoxicity. J Pharm Sci 81:203–207. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Felsher BF, Maiman JE, Carpio NM, VanCouvering K, Woolley MM (1978) Reduced hepatic bilirubin uridine diphosphate glucuronyl transferase and uridine diphosphate glucose dehydrogenase activity in the human fetus. Pediatr Res 12:838–840. [Medline][*** of Science]
↵ Rane A, Sjöqvist F, Orrenius S (1973) Drug and fetal ****bolism. Clin Pharmacol Ther 14:666–672. [Medline][*** of Science]
↵ Rane A, Tomson G (1980) Prenatal and neonatal drug ****bolism in man. Eur J Clin Pharmacol 18:9–15. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Rollins DE, von Bahr C, Glaumann H, Moldéus P, Rane A (1979) Acetaminophen: potentially toxic ****bolite formed by human fetal and adult liver microsomes and isolated fetal liver cells. Science 205:1414–1416. [Abstract/FREE Full ****]
↵ Alam SN, Roberts RJ, Fischer LJ (1977) Age-related differences in salicylamide and acetaminophen conjugation in man. J Pediatr 90:130–135. [CrossRef][Medline][*** of Science]
↵ Notoriani LJ, Oldham HG, Bennett PN (1987) Passage of paracetamol into breast milk and its subsequent ****bolism by the neonate. Br J Clin Pharmacol 24:63–67.


الدوائية والتمثيل الغذائي للباراسيتامول تدار عن طريق المستقيم في حديثي الولادة قبل الأوان
عرضت في جزء في الاجتماع السنوي للجمعية الأوروبية لأبحاث طب الأطفال، روتردام، هولندا، 03-06 يوليو 1994.
RA فان Lingen 1 ، JT Deinum ب ، JME Quak 1 ، AJ Kuizenga ب ، JG فان دام (ب) ، نقابة الصحفيين الأكراد أناند ج ، D Tibboel د ، وOkken ه
+ Author Affiliations

1 قسم طب الأطفال، قسم حديثي الولادة، صوفيا صندوق بريد مستشفى 10400 8000 حارس مرمى دن بوش، هولندا، ب قسم الصيدلة في مستشفى ج قسم طب الأطفال، مستشفى ولاية اركنسو للطفولة وجامعة أركنساس للعلوم الطبية، ليتل روك، AR، الولايات المتحدة الأمريكية، د قسم جراحة الأطفال، مستشفى صوفيا للأطفال، روتردام، هولندا، ه قسم طب الأطفال، مستشفى الأطفال ويلهيلمينا، أوترخت، هولندا
الدكتور RA فان Lingen.
قبل 7 أغسطس 1998
ملخص
تهدف إلى التحقيق في الدوائية، والتمثيل الغذائي، وبين الجرعة والاستجابة علاقة من جرعة واحدة من الباراسيتامول المستقيم عند الخدج في اثنين من مختلف الفئات العمرية. طرق-المبتسرة الرضع على مستويات مختلفة حسب الفئات العمرية 28-32 أسابيع الحمل (المجموعة 1) و 32-36 وأدرجت أسابيع (مجموعة 2) الخضوع لعمليات مؤلمة في هذه الدراسة. تم تقييم الألم باستخدام آلام الوجه تعديل النتيجة. وقدمت النتائج واحد وعشرون الرضع في مجموعة (1) وسبعة في المجموعة 2 جرعة واحدة المستقيم من 20 من وزن الجسم ملغم / كغم. وقد تم التوصل إلى تركيزات العلاجية في 16/21 و 1/7 الرضع في المجموعات 1 و 2 على التوالي. وكانت تركيزات مصل ذروة أعلى بكثير في المجموعة 1. وكان متوسط ​​الوقت للوصول إلى الذروة تركيزات مماثلة في المجموعتين. كما يمكن تركيز مصل الدم كان لا يزال في نطاق العلاجية لبعض الأطفال الرضع في المجموعة 1، والقضاء على نصف العمر (T ½) لم يتم تحديدها في جميع الرضع: T ½ كان 11.0 ± 5.7 في 11 رضيعا في المجموعة 1 و 4.8 ± 1.2 ساعة في مجموعة 2. وكان الإفراز البولي أساسا كبريتات الباراسيتامول. وكانت نسبة كبريت 0.12 ± 0.09 (المجموعة 1) و 0.28 ± 0.35 (المجموعة 2): غلوكورونيد. فإن النتيجة لم تكن متطابقة مع ألم التركيزات العلاجية.

ويمكن الاستنتاجات A 20 ملغم / كغم من جرعة واحدة من الباراسيتامول يعطى بأمان للخدج في sulphation الذي هو الطريق الرئيسي للإفراز. وجرعات متعددة في حديثي الولادة في الأسبوع 28-32 من العمر يحتاج الى فترة من أكثر من 8 ساعات لمنع تدريجيا زيادة تركيزات مصل.

الولدان الخدج حتى يشعر بالألم. 1 بعد وقت قصير من الولادة، قد تكون هناك حاجة إجراءات مؤلمة كثيرة للرعاية المركزة لحديثي الولادة الروتينية، وهناك القليل من البيانات عن استخدام المسكنات في الخدج. 2 وعلى النقيض من استخدام الباراسيتامول (اسيتامينوفين، على شكل اختصار) في حديثي الولادة الأجل، 3 4 استخدام شكل اختصار في الأسابيع الأولى من الحياة في حديثي الولادة قبل الأوان هو مثير للجدل، وذلك لأن الدوائية لها، الدوائية، والتمثيل الغذائي في هذه الفئة العمرية لا تزال مجهولة. قد مخاوف تتعلق بالسلامة منع استخدامه في حديثي الولادة قبل الأوان في حالة صحية حرجة.

هذه الدراسة تهدف الى تحقيق متغيرات الدوائية بعد جرعة واحدة من شكل اختصار تدار عن طريق المستقيم عند الخدج، والتحقيق في ما إذا كانت هناك أي اختلافات العمر ويعتمد أي العلاقات المتبادلة بين الجرعة والاستجابة بين تركيزات مصل الدم على شكل اختصار والاستجابات للألم خلال إجراءات مؤلمة.

طرق
شملت ثمانية وعشرين حديثي الولادة وراثي الذين نقلوا إلى وحدة العناية المركزة لحديثي الولادة في هذه الدراسة. وكانت معايير الدخول الحاجة إلى إدخال القسطرة الشرياني والوريدي أو إجراءات مؤلمة أخرى، مثل ادراج نزيف في الصدر. تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنة المراجعة الأخلاقية وتم الحصول على موافقة الوالدين واعية. كما الدوائية والدواء تغيير عملية التمثيل الغذائي خلال الأشهر الثلاثة الأخيرة من الحمل، 5-6 يجوز تغيير وحساسية الألم بعد 32 أسبوعا، 7 كانت الولدان طبقية إلى مجموعتين عمر الحمل: 28-32 أسبوعا (مجموعة 1) و 32-36 أسابيع (مجموعة 2). ويقدر عمر الحمل لحديثي الولادة من تاريخ الدورة الشهرية الأمهات، عن طريق الفحص بالموجات فوق الصوتية الروتينية خلال فترة الحمل، وبعد الولادة من الخصائص الفيزيائية (درجة فار). 8 تم استبعاد المرضى إذا كانت لديهم عيوب خلقية، إذا كانت الأم تلقى حل المخاض بالإندوميتاسين، أو إذا أعطيت هي المسكنات (غير وعي المحلي) في غضون 24 ساعة قبل التسليم. لم يكن أي من الأطفال الرضع تعفن الدم أو العدوى الخلقية الأخرى، أو فترات موثقة من صدمة.

تم دراسة الرضع في اليومين الأولين بعد الولادة. التنبيب الأنفي، إذا لزم الأمر، وأجري في غرفة الولادة وتم نقل المريض الى العناية المركزة. في كل دقات القلب المريض، تم رصد معدل التنفس، ضغط الدم الشرياني وتشبع الأكسجين بشكل مستمر، مع درجات حرارة المستقيم ومحيطي. وفقا للاجراءات المتبعة في العناية المركزة، وتم الحصول على وريدي السري والدخول في الشرايين، وبدأ التغذية الوريدية في غضون 24 ساعة من الولادة.

استخدام جرعة أعطيت جميع المرضى على شكل اختصار مستقيمي بعد وصوله الى العناية المركزة، في غضون ساعة واحدة من الولادة، كما يجري على مقربة من 20 ملغ / كغ ونقاط القوة المتاحة لتحميلة (20 ملغ للbirthweights 750-1249 ز، 30 ملغ لل1250 - و1749 غرام، و 40 ملغ لل1750-2250 ز) السماح. كفل الممرضات التي تم الإبقاء على تحميلة. الواردة التحاميل 20، 30، أو 40 ملغ على شكل اختصار (حجم الجسيمات <45 ميكرون)، والدهون الصلبة (Witepsol H 15)، مزيج تركيبي من أحادية، دي، والدهون الثلاثية من الأحماض الدهنية المشبعة C18-C10. وأعدت والتحاميل وتحليلها لمضمون شكل اختصار وتوحيد المحتوى من قبل مختبر الجودة التأكد من وصيدلية المستشفى.

قبل كانت تدار على شكل اختصار اتخذ دم مل 0.1 عينة من القسطرة الشريانية. بعد ذلك تم أخذ عينات في 60 و 30 و 120 دقيقة و 4 و 6 و 8 ساعات في حديثي الولادة 10 الاولى، مع وجود عينة اضافية في 12 ساعة في 18 وليدا. بعد أن تم فصل جمع المصل والمجمدة عند درجة حرارة -20 C 0، حتى يعاير. وقد تم جمع البول لمدة 48 ساعة باستخدام كيس من البلاستيك، وجمدت في aliquots (3 ساعات) منفصلة حتى التحليل.

تم إجراء فحص في غضون شهر من جمع العينات، وذلك باستخدام تعديل السائلة عالية الأداء اللوني (HPLC) طريقة. 9 عينات المصل تم استخراج مع حامض البيركلوريك وبعد الطرد المركزي تم حقن السائل طاف في العمود هبلك. كانت عينات البول المخفف بالماء المقطر (1:9) قبل الحقن في العمود. تم حقن معايير لشكل اختصار المصل، على شكل اختصار البول، على شكل اختصار غلوكورونيد-(على شكل اختصار-G) وعلى شكل اختصار، كبريتات (على شكل اختصار-S) في بداية ونهاية كل المدى. وصفت بأنها شروط HPLC، مرات الاحتفاظ بها، والكشف عن الأشعة فوق البنفسجية من قبل. 9 وكان انتعاش الحد من الكشف عن شكل اختصار المصل بنسبة 0.2 ملغم / لتر، 96٪، والدقة 2٪. وكانت حدود الكشف في البول 0.3، 2.3، و 6.3 ملغم / لتر بالنسبة للشكل اختصار، على شكل اختصار G-، وعلى شكل اختصار S-، على التوالي؛ انتعاش على شكل اختصار لكان 100٪، على شكل اختصار-G-S وشكل اختصار 95٪، ودقة لشكل اختصار وكان 7٪، على شكل اختصار ل-G، وعلى شكل اختصار-S 3٪.

تم تحويل القيم لكل المستقلب إلى الوزن يعادل على شكل اختصار، التي استمدت المستقلب من قبل لتصحيح الوزن الجزيئي. وكانت الأيضات معيار هدية سخية من الصحة الجنيه الاسترليني، وهارلم، وهولندا. وكانت منحنيات المعايرة الخطية على نطاق 0،5-40 ملغم / لتر (على شكل اختصار) و 5-1000 ملغ / لتر (الأيض).

وقد تم حساب البيانات الدوائية والمتغيرات من المعادلات القياسية باستخدام برنامج KINFIT (Mediware، جرونينجن، هولندا). تم بناء منحنيات الوقت تركيز لتحديد تركيز مصل الدم الذروة (C كحد أقصى)، والوقت للوصول إلى أقصى C، مرة لتصل إلى تركيزات العلاجية (قيم البالغين 10-20 ملغم / لتر)، 4 10 و المصل نصف العمر للدواء (T ½) . ل½ ر،، تم استخدام الحد الأدنى من النقاط مرة الثانية في مرحلة القضاء. وقد تم حساب الثوابت الحركية للقضاء على شكل اختصار وفقا للنموذج 2 مقصورة كما يستخدمه ميلر. 11 للحصول على حسابات وكان من المفترض 1 الحيوي توافر 90٪.

لأنها كانت ترضع جميع الرضع في الحاضنات مع الرطوبة النسبية المحيطة 1 من 60-70٪ وضبط درجة الحرارة التي تهدف الى درجة الحرارة المحايدة بين 36،5-37،2 درجة مئوية، لا يمكن أن الآثار المضادة للحموي أن يقاس.

تم تقييم الألم عن طريق الممرضة الأزواج أو أزواج ممرضة / الطبيب مع تعديل 5 نقاط ألم الوجه، والتي تبين مستويات متزايدة من عدم الراحة من 0 (أي ألم) إلى 4 (بوضوح / من الواضح في الألم). 12 13

وقد تم تحليل البيانات باستخدام الحزمة الإحصائية للعلوم الاجتماعية، وشركة SSPS، شيكاغو، ايلينوي، الولايات المتحدة الأمريكية. 14 واستخدمت اختبارات الطالب تي للبيانات وزعت بشكل طبيعي ومان ويتني U الاختبارات لغير حدودي بيانات للمقارنة بين المجموعتين. وقد استخدم المربعات الانحدار لتقييم الارتباط الخطي بين المتغيرات. واعتبرت القيم ف من <0.05 (اثنان الذيل) كبير.

النتائج
من الرضع 28 درس، كان هناك 21 في المجموعة الأسبوع 28-32، وسبعة في المجموعة الأسبوع 32-36. وتظهر البيانات الديموغرافية في الجدول 1 . وتظهر على شكل اختصار تركيزات مصل الدم في التين 1 C-A.

عرض هذا الجدول: في هذا الإطار في إطار جديد
الجدول 1
البيانات الديموغرافية من المشاركين في الدراسة


عرض أكبر الاسم: في إطار جديد تحميل وشرائح PowerPoint
الشكل 1
(أ) على شكل اختصار تركيزات مصل الدم بعد جرعة واحدة من 20 ملغ / كغ، وبعد 30 دقيقة إلى 8 ساعات في 10 الرضع (مجموعة 1)، (ب) بعد 30 دقيقة الى 12 ساعة في 11 رضيعا (المجموعة 1)، و (ج ) بعد 30 دقيقة الى 12 ساعة في سبعة الرضع (مجموعة 2).

التركيزات العلاجية مسكن (قيم الكبار 10-20 ملغم / لتر) 4 10 تم التوصل في 17 الرضع، في 16 من أصل 21 في المجموعة 1 (76.2٪)، و. في واحدة من أصل 7 (14.3٪) في المجموعة 2 واستمر تركيز علاجي لمدة 8 ساعات في 13 الرضع (12 في المجموعة (1) واحد من كل مجموعة 2) و لمدة 12 ساعة في أحد الرضع. وكان جيم ماكس يعني 11.2 (SD 3.8) ملغم / لتر لجميع الرضع في دراستها، وتظهر بيانات لمجموعات 1 و 2 في الجدول 2 ، C ماكس وكان أعلى بشكل ملحوظ في المجموعة 1. للقيم الفردية وجود ارتباط سلبي بين أقصى C و عمر الحمل (ص -0.50، P = 0.007). كان هناك كبير الانحدار الخطي عكسية بين تركيز على شكل اختصار في T60 (P <0.05)، T120 (P = 0.008)، وt240 (P <0.05) مع عمر الحمل (الشكل 2 )، وهناك ارتباط كبير بين ماكس تي وعمر الحمل. كما تركيزات مصل كانت لا تزال في المجال العلاجي بعد 8 ساعات، T ½ لا يمكن أن يقاس في 10 الرضع في مجموعة 1 لأنه كان القضاء على شكل اختصار يست واضحة حتى الآن (الشكل 1 أ). ولذلك، يمكن فقط T ½ تقاس في 11 رضيعا في المجموعة 1 ولكن تم قياسه في جميع الرضع في مجموعة 2 (الجدول 2 ). في اثنين من الأطفال الرضع سوى قطعتين من البيانات المتاحة لحساب تي ونصف، أما في الرضع 16 من نقاط خلال ثلاثة أو أكثر كانت متوفرة. وتم تحديد المنطقة الواقعة تحت منحنى تركيز مصل الدم مرة (AUC) بحكم شبه منحرف. وكان متوسط ​​(SD) قيمة في المجموعة 1 (95.1 (28.0) في 11 رضيعا) أعلى بكثير مما كانت عليه في المجموعة 2 (71.7 (41.7)، ص 0.046 =). تخليص زيادة مع عمر الحمل، وتبين وجود ارتباط إيجابي كبير (ص = 0.52، P = 0.008) (الجدول 2 ).

عرض هذا الجدول: في هذا الإطار في إطار جديد
الجدول 2
الدوائية المعلمات من الباراسيتامول في حديثي الولادة قبل الأوان بعد جرعة واحدة المستقيم


عرض أكبر الاسم: في إطار جديد تحميل وشرائح PowerPoint
الشكل 2
تحليل الانحدار الخطي من عمر الحمل على التركيزات في شكل اختصار T120 دقائق: R-0.49، ص 0.008؛ خطوط متقطعة تشير إلى حدود الثقة.

نظرا لنقاط القوة المتاحة لالتحاميل، وتراوحت الجرعات الفردية 16،6-26،6 مغ / كغ في المجموعة 1، و17،1-22،1 ملغ / كلغ في المجموعة (2)؛ يظهر على شكل اختصار العلاقة بين الجرعة والحد الأقصى (ج) في الشكل رقم 3 . أدى كل جرعة من أكثر من 18 ملغم / كغم في التركيزات العلاجية في المجموعة 1، ولكن ليس في المجموعة 2 كان هناك ارتباط كبير بين درجة حرارة الجسم والوقت للوصول إلى التركيزات العلاجية (ص -0.54، P <0.03)، وليس هناك علاقة بين درجة حرارة الجسم والحد الأقصى C.


عرض أكبر الاسم: في إطار جديد تحميل وشرائح PowerPoint
الشكل (3)
شكل اختصار تركيزات مصل في ذروة الخدج في ما يتعلق جرعة، في اثنين من مختلف الفئات العمرية: مجموعة 1 28 32 أسبوعا على (ن = 21)، مجموعة 2 32 إلى 36 أسبوعا (ن = 7). تركيزات علاجي تمثل قيم الكبار.

لم تحدث خسائر كبيرة خلال جمع البول. من الجرعة المستقيم، تم استرداد 63.2 (24.4)٪ في البول، 61.0 (24.4) في المئة في المجموعة 1 و 74.2 (24.8) في المئة في المجموعة 2 (NS، P = 0.2). وتفرز على شكل اختصار أساسا على شكل اختصار-S وإلى حد أقل في شكل اختصار-G. وتفرز كميات صغيرة جدا من شكل اختصار الحرة، وعلى شكل اختصار، السيستين (على شكل اختصار-C) و لم يتم الكشف عن شكل اختصار-mercapturic حامض (على شكل اختصار-M). وكان 0.12 (0.09) و 0.28 (0.35) بالنسبة للمجموعات 1 و 2 على التوالي (التين وغلوكورونيد: نسبة الكبريت (S نسبة G) 4 ).


عرض أكبر الاسم: في إطار جديد تحميل وشرائح PowerPoint
الشكل 4
شكل اختصار عملية التمثيل الغذائي، غلوكورونيد: نسبة الكبريت في الخدج في هذه الدراسة مقارنة مع الولدان مدة 22 * والولدان الأجل، والأطفال الأكبر سنا، والبالغين 11 . † * مستنسخة نوع من قبل إذن طب الأطفال و† استنساخ نوع من قبل إذن علم الصيدلة السريرية والعلاجات.

وسجل الوجه درجة الألم الذي يعكس ردود الرضع في ذلك الوقت من أخذ عينات من الدم. وقد تم الحصول على درجات الألم 0-2 في كل الرضع ولم تتطابق مع تركيزات العلاجية. كان التعويل على درجة عالية ألم؛ مرجح كوهين κ = 0،74.

مناقشة
بقدر ما نحن ندرك أن هذه هي أول دراسة لتوفير بيانات عن الدوائية والتمثيل الغذائي للشكل اختصار في الخدج. كما وضع المستقيم تسليم النتائج في امتصاص أقل كفاءة من طريق الفم، وهناك حاجة إلى جرعات أعلى عند الرضع والأطفال الأكبر سنا. بعد التوصل إلى جرعات المستقيم من لا شيء ملغم / كغم من 16-26 من الأطفال الرضع لدينا تركيزات أعلى من 20 ملغم / لتر، في حين تحدث تركيزات سامة فوق 120 ملغم / لتر أربع ساعات بعد الابتلاع. 15 في الرضع أمهاتهم تناولها جرعة زائدة من شكل اختصار قبل الولادة، على تركيزات عالية من شكل اختصار (75.5 و 260 ملغم / لتر) وثقت في حديثي الولادة مع عدم وجود واضح كبدي أو كلوي سمية. 16 17 نسبة عالية العلاجية في حديثي الولادة قد تكون ذات صلة إلى انخفاض معدلات التمثيل الغذائي بواسطة نظام السيتوكروم P 450 في كبد الأطفال حديثي الولادة وحديثي الولادة " زيادة القدرة على تخليق gluthathione بالنسبة إلى البالغين. 18 19 صغار الفئران لها أربعة أضعاف معدل دوران أكبر gluthatione وزيادة النشاط في النظام البيروكسيديز / اختزال gluthatione من الفئران الأكبر سنا. 18 19 كما منعت سمية كلوية من قبل الذوبان المتزايد للشكل اختصار-S مقارنة على شكل اختصار-G، المستقلب الرئيسي في adults.We التكهن بأن جرعات متعددة من شكل اختصار سيكون أيضا آمنة في الخدج التي شملتها الدراسة.

وقد تم التوصل إلى تركيزات مصل الذروة في وقت لاحق عند الخدج في دراستنا من الأطفال الرضع في فترة والكبار، 4 20 ولكن معظم الرضع في الأسبوع 28-32 من العمر ولم تحقيق تركيزات العلاجية. وكان جميع الأطفال الرضع في دراستنا أقل من 1 ساعة من العمر، وامتصاص قد يزيد مع عمر الحمل وبعد الولادة. قد الفروق الفردية في درجة حرارة الجسم (المدى 34.7 درجة مئوية، 38.4 درجة مئوية) في ذلك الوقت من إدارة تحميلة يغير من الوقت اللازم للذوبان والامتصاص. وقعت وهناك ارتباط كبير بين درجة حرارة الجسم والوقت للوصول إلى تركيزات العلاجية. وتراوحت درجات الحرارة المستقيم 34،8-36،8 في 10 الرضع الذين لم يحقق التركيزات العلاجية (> 10 ملغ / لتر). وعلى الرغم من طرد أي التحاميل، قد الاختلافات في أقصى سي تي في ماكس والمرضى فرد ان يكون نتيجة لتباين التصريف الوريدي من المستقيم. وسوف تدار المخدرات في المستقيم الداني أن يخضع لتأثير مرور كبدي الأولى، في حين المخدرات في المستقيم البعيد وتجاوز الكبد. 5 والانحدار الخطي عكسية بين تركيز على شكل اختصار وعمر الحمل قد يكون راجعا إلى الفضاء الأوسع خارج الخلية، وبالتالي حجم أكبر التوزيع (VD) مع التقدم في العمر أقل الحمل. 21 على الرغم من وقتنا لأخذ العينات ومرتين إلى أربع مرات أكبر من نصف تي في البالغين وحديثي الولادة مصطلح، 17 22-24 بقيت تركيزات مصل فوق تركيزات العلاجية لأكثر من 8 ساعات، الأمر الذي جعل من المستحيل تقييم T ½ في 10 الخدج. عند الرضع، حيث كان من الممكن تقدير، وأشار القيم القضاء بطيئة، لاحقا إلى انخفاض التخليص وزيادة VD.

وجد ميلر وآخرون أقصر تي في نصف مدة ثلاثة اطفال ورضيع واحد قبل الأوان مما كانت عليه في الأطفال الكبار والبالغين بعد على شكل اختصار عن طريق الفم. 11 دراسات أخرى وجدت أطول T ½ بعد على شكل اختصار المستقيم عند الرضع مقارنة مع الجرعات عن طريق الفم عند البالغين. 4 22 23 T لدينا ½ وكانت القيم 11 ساعة عند الرضع 28-32 أسبوعا من الحمل، و 4.8 ساعات في الرضع 32-36 أسبوعا من الحمل وكانت مرتبطة عكسيا مع عمر الحمل. هذا يتفق مع النتائج التي نشرت، مع قيم 2،7 حتي 4،9 ساعات في الرضع الناضجين في الشهر الأول من الحياة و1،0-2،4 ساعات حتى عمر 1 سنة. 10 جرعة من 18 ملغ / كغ أو أكثر التركيزات العلاجية التي تنتج في اعطيت الحمل الأسبوع 28-32 مجموعة، وبجرعات تصل إلى 26.6 مغ / كغ من دون أي آثار ضارة. بسبب تي طويل ½ نوصي بأنه ينبغي إعطاء جرعات متعددة كل 8 ساعات إلى 12.

درجات الألم كنا 12 13 لم ترتبط تركيزات شكل اختصار، ربما لأن معظم الأطفال الرضع وسجل انخفاض في درجة الألم تشير إلى الحد الأدنى من الألم أو لا. قد يكون من أن هذه النتيجة ألم ليست مناسبة خاصة لقياس الألم عند الخدج أو التي تناسب فقط لتقييم الألم الحاد. في الدراسة الأصلية كانت تستخدم هذه النتيجة ألم لكبار الرضع، 12 وتعديلها في وقت لاحق للاستخدام في الرضع الأصغر سنا. 13 وأظهرت Manne آخرون أن الأطفال الأكبر سنا في التقييم في وقت واحد من الألم من قبل المرضى والممرضات، والآباء والأمهات وأظهرت نتائج مماثلة. 25 سن Postgestational ويبدو أن المهم عند النظر في استجابة الألم للرضع أقل من 32 أسبوعا من العمر. 26

في الصليب عدة التعمية المزدوجة خلال دراسات على متطوعين أصحاء تعطى الجرعات العلاجية الطبيعية، والآثار مسكن وقعت مع تركيزات <10 ملغم / لتر. 20 وإذا كان نفس الشيء ينطبق على الأطفال الرضع في دراستنا، انهم يواجهون مناسبة لإدارة الألم ودرجة الألم كان من المناسب .

وكانت المخاوف مبالغ فيها لزيادة الجرعة، وتسمم الكبد، أو زيادة تركيز البيليروبين الأسباب الرئيسية لشكل اختصار حجب من حديثي الولادة. حديثي الولادة قادرون على شكل اختصار الاستقلابية، وليس من قبل glucuronidation ولكن أيضا من قبل sulphation، 11 22 27 وليس هناك أي ارتباط مع تركيز البيليروبين البلازما. 22

بيانات محدودة تظهر أنه حتى عندما شكل اختصار تصل تركيزات سامة في حديثي الولادة قبل الأوان، إزالة السموم من قبل النظام وظيفة أوكسيديز المختلطة كافية، ودون أي آثار سلبية. 16 17 وحتى عندما غلوكورونيد والتصريف كبريتات (المرحلة الثانية رد الفعل) وصلت إلى الحد الأقصى من طاقتها، وهذا طبيعي ****bolises مسار التعديلات على شكل اختصار طالما لم يتم استنزاف الجلوتاثيون. لم يتم تمثيله جزءا من شكل اختصار وتفرز في البول دون تغيير.

النتائج التي توصلنا إليها أن إفراز البول كانت في المقام الأول على شكل اختصار-S، مما أدى إلى انخفاض غلوكورونيد إلى نسبة كبريتات، وتتفق مع نتائج دراسات سابقة. 11 16 22 القيم في مجموعاتنا تظهر انخفاضا كبيرا في G: S نسبة مع التقدم في السن في وقت سابق من الحمل . الشكل 4 يوضح مقارنة بين G: S نسبة في دراستنا مع اثنين من دراسات أخرى في كبار السن من الرضع والأطفال، والبالغين. 11 22 يتم اعتماد النتائج التي توصلنا إليها من قبل العديد من الدراسات تظهر انخفاض الجنين وحديثي الولادة UDPG-T النشاط، 28-30 ، والتي وجود ممر sulphation المتقدمة على حد سواء بشكل جيد في الجسم الحي 21 في حديثي الولادة وفترة في المختبر 31 في كبد الجنين في 19-22 أسابيع من العمر. وعلاوة على ذلك، أظهرت دراستان غيرها من أسعار sulphation أعلى حتى من تلك التي glucuronidation في أطفال تتراوح أعمارهم بين 7-10 سنة، مقارنة مع البالغين. 11 32 نتائجنا تختلف عن دراسة أجريت مؤخرا والتي 2-6 يوم الرضع مصطلح قديم بلعها الباراسيتامول في هذه . حليب الأم الثدي بكميات من 0،3-18،5 مغ / كغ، وتفرز ذلك أساسا على شكل اختصار-G 33 ومع ذلك، في هذه الدراسة عينات البول لم تكن الا لمدة 3 ساعات، وبعبارة أخرى مع ½ تعد تي في الرضع 1 كبير لم يكن جزءا تفرز حتى الآن واسترداد الأقصى من الجرعة بلعها وكان 4.4٪. 33

وجدنا سوى كميات ضئيلة من شكل اختصار-C وليس على شكل اختصار-M في البول. كما تم العثور على شكل اختصار-M في البول لخديج بعد جرعة زائدة من الأمهات، 17 قد يكون ذلك في الخدج يتكون فقط على شكل اختصار-M بعد جرعات أعلى من جرعة لدينا أو بعد عدة جرعات لفترات طويلة، أو أنه مجرد انعكاس لل نمط إفراز أمهاتهم.

نستنتج أن شكل اختصار تدار عن طريق المستقيم هي آمنة عند الخدج والعلاج بجرعة واحدة. كما امتصاص المستقيم لفترات طويلة من هذه الجرعة هو واضح، قد تكون هناك حاجة إلى جرعة أعلى إلى تقصير الفترة الفاصلة لتصل إلى تركيزات العلاجية. المستقيم امتصاص البلازما لفترات طويلة والتخليص وقت لاحق لعدم النضج التنموية في المرحلة الأولى والمرحلة الثانية التي تنظم مسارات التخليص على شكل اختصار كانت واضحة. كان السكوت على ما يبدو على شكل اختصار المستقيم من دون اي دليل صريح من الآثار السلبية.

Sulphation هو الطريق الرئيسية التمثيل الغذائي، في حين أن G: يرتبط بشكل إيجابي نسبة S مع التقدم في السن نظريا آخر. وعلاوة على ذلك، دراستنا يوفر طرقا جديدة لاستخدام شكل اختصار: في الخدج الخيار لم تعد المسكنات القوية أو مسكن لا، وإنما هو مسكن للآلام المتوسطة المعتدلة.

شكر وتقدير
نحن الامتنان للمساهمة التي تقدمها الممرضات من العناية المركزة لجمع البيانات، وGrol ويليم لتقديم المشورة له الإحصائية.

المراجع
↵ أناند نقابة الصحفيين الأكراد، هيكي العلاقات العامة (1987) الألم وآثاره في الإنسان الوليد والجنين N ENGL J ميد 317: 1321 - 1329.. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ هارتلي R، أخضر M، كوين M، ليفين MI (1993) الدواء من التسريب المورفين في حديثي الولادة المبكرة القوس الطفل ديس 69: 55 - 58. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ شانون M، بيردي CB (1989) إدارة الدوائية من الألم في الأطفال والمراهقين Pediatr كلين شمال صباحا 36: 855-871. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ هوبكنز CS، أندرهيل S، بوكير PD (1990) الدواء الباراسيتامول بعد جراحة القلب القوس الطفل ديس 65: 971 - 976.. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ Morselli PL، الفرنسية Morselli R، بوسي L (1980) الدوائية السريرية في حديثي الولادة والرضع. الخلافات المتعلقة بالسن والآثار العلاجية كلين Pharmacokinet (5): 485-527. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ فان دين انكر JN، شوميكر RC، هوب WCJ، وآخرون. (1995) الدوائية السيفنازيديم في الخدج: تأثير في وظيفة الكلى وعمر الحمل كلين Pharmacol ذر (58): 650-659. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ ماكينتوش N (1997) الألم في الأطفال حديثي الولادة، وممكن جديدة نقطة انطلاق يورو ياء Pediatr 156: 173 - 177.. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ فار V، ميتشيل النمو الحقيقي، Neligan GA، باركين JM (1966) وتعريف بعض الخصائص الخارجية في تقييم عمر الحمل في المولود الجديد ديف ميد Neurol الطفل (8): 507 - 511.. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ ستيفنز صاحب الجلالة، جيل R (1986) نظم الأداء اللوني السائل عالية لتحليل الأدوية المضادة للالتهابات والمسكنات غير الستيرويدية، وعلم السموم في الطب الشرعي J Chromatogr 370: 39 - 47.. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ Rumack BH (1978) الأسبرين مقابل الاسيتامينوفين: عرض مقارن طب الأطفال (62): 943-946. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ ميلر RP، روبرتس الملكية الأردنية، فيشر LJ (1976) حركية القضاء أسيتامينوفين في حديثي الولادة، والأطفال، والكبار كلين Pharmacol ذر (19): 284-294. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ ماكغراث السلطة الفلسطينية، دي Veber ليرة لبنانية، هيرن MT (1985) تقييم الألم متعدد الأبعاد في الأطفال المحامي الألم الدقة ذر (9): 387-393. [ويب للعلوم]
↵ (1993) تقرير توافق. الوقاية والعلاج من الآلام الحادة في الأطفال. (البنك المركزي العماني، والهولندية والمنظمة الوطنية لضمان الجودة في المستشفيات، واوتريخت).
↵ Norusis MJ (1983) الحزم الإحصائية للعلوم الاجتماعية؛ SSPS دليل المستخدمين (مكجراو هيل، نيويورك).
↵ بينا A، بوكانان N (1991) الباراسيتامول التسمم في الأطفال، وتسمم الكبد برازيلي ياء Clin Pharmacol 32: 143 - 149. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ يدرمان S، فيش WJ، Tredger M، Gamsu الموارد البشرية (1983) تسمم الباراسيتامول حديثي الولادة، والعلاج عن طريق نقل الدم تبادل القوس الطفل ديس 58: 631 - 633.. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ روبرتس أنا، روبنسون إم جي، المغول MZ، راتكليف JG، LF بريسكوت (1984) الأيضات الباراسيتامول في جرعة زائدة الوليد الأمهات التالية الأخ J Pharmacol 18: 201 - 206..
↵ Lauterburg البوسنة والهرسك، Vaishnav Y، ستيلويل WG، ميتشيل JR (1980) آثار العمر، واستنزاف الجلوتاثيون في الكبد دوران الجلوتاثيون في الجسم الحي يحدده تحليل مسبار اسيتامينوفين J Pharmacol ذر إكسب 213: 54 - 58. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ آدامسون جنرال موتورز، هارمان AW (1989) دور للنظام البيروكسيديز / تخفيض gluthatione في الحماية من سمية الباراسيتامول في الكبد الماوس معزولة اللاعضوي فارم 38: 3323-3330. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ Moolenaar F، Schoonen AJM، إيفرتس A، Huizinga T (1979) الصيدلة الحيوية من إدارة المستقيم من المخدرات في رجل. 4. معدل الامتصاص والتوافر البيولوجي للباراسيتامول من التحاميل الدهنية فارم أسبوع [العلوم] (1): 89 - 94..
↵ يافى SJ، اراندا JV Blumer JL، ريد MD (1992) مبادئ في علم الصيدلة طب الأطفال حديثي الولادة في علم الصيدلة محرران يافى SJ، اراندا JV (البنك الدولي سوندرز شركة فيلادلفيا)، ص 164 -. 177.
↵ ليفي G، خانا NN، الصودا مارك ألماني، Tsuzuki O، ستيرن L (1975) الدوائية للأسيتامينوفين في الوليد الإنسان: تشكيل غلوكورونيد اسيتامينوفين وكبريتات فيما يتعلق تركيز البيليروبين في البلازما و D-الغلوكاريك إفراز حامض طب الأطفال (55): 818-825. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ رولينز دكتوراه في الطب، هندرسون DB، الحجاب AR (1977) من الدواء الباراسيتامول (اسيتامينوفين) بعد الوريد والشفوي يورو ياء كلين Pharmacol 11: 283-286. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ LF بريسكوت (1980) حركية والتمثيل الغذائي للباراسيتامول وفيناسيتين برازيلي ياء Clin Pharmacol (10): 291S - 298S. [ميدلاين]
↵ Manne SL، جاكوبسن PB، ريد WH (1992) تقييم الألم الحاد عند الأطفال: هل الطفل الذاتي التقرير، وتقييمات الوالدين، وتقييمات للممرضة قياس نفس الظاهرة الألم 48: 45 - 52؟. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ جونستون CC، ستيفنز BJ، يانغ F، هورتون L (1995) استجابة التفاضلية للألم بواسطة حديثي الولادة من السابق لأوانه جدا الألم 61: 471 - 479.. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ Rumore MM، Blaiklock RG (1992) تأثير العمر التي تعتمد على الدوائية والتمثيل الغذائي في الكبد اسيتامينوفين ياء فارم العلوم (81): 203-207. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ Felsher BF، الميمان JE، كاربيو شمال البحر الأبيض المتوسط، VanCouvering K، ولي MM (1978) خفضت كبدي ثنائي فسفات يوريدين البيليروبين glucuronyl ترانسفيراز ويوريدين ثنائي فسفات الغلوكوز نشاط الديهيدروجينيز في الجنين البشري Pediatr الدقة (12): 838-840. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ RANE A، شوكفيست F، Orrenius S (1973) المخدرات والجنين الأيض كلين Pharmacol ذر (14): 666-672. [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ RANE A، تومسون G (1980) استقلاب الدواء قبل الولادة وبعدها في رجل يورو ياء Clin Pharmacol 18: 9 - 15. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ رولنز DE، فون بحر C، Glaumann H، Moldéus P، RANE A (1979) أسيتامينوفين: يمكن أن تكون سامة المستقلب التي شكلتها الإنسان الكبد microsomes الجنين والكبار ومعزولة خلايا الكبد الجنين العلم 205: 1414-1416. [الملخص / الحرة النص الكامل]
↵ العالم SN، روبرتس الملكية الأردنية، فيشر LJ (1977) العمر ذات الصلة الاختلافات في السالسيلاميد والتصريف اسيتامينوفين في رجل J Pediatr 90: 130 - 135. [CrossRef] [ميدلاين] [ويب للعلوم]
↵ Notoriani LJ، أولدهام HG، بينيت PN (1987) الممر من الباراسيتامول في حليب الأم والتمثيل الغذائي لاحقا من قبل الوليد برازيلي ياء Clin Pharmacol 24: 63 - 67.. [ميدلاين]
__________________


استشارى الادوية الطبيعية بشركات الادويةوخبير الاعشاب
رافت ابراهيم غير متواجد حالياً   رد مع اقتباس
رد

مواقع النشر

أدوات الموضوع

تعليمات المشاركة
لا تستطيع إضافة مواضيع جديدة
لا تستطيع الرد على المواضيع
لا تستطيع إرفاق ملفات
لا تستطيع تعديل مشاركاتك

BB code متاحة
كود [IMG] متاحة
كود HTML معطلة

الانتقال السريع إلى

المواضيع المتشابهه
الموضوع كاتب الموضوع المنتدى مشاركات آخر مشاركة
الحروق في الاطفال كيف العلاج-ازالة الاثار-burns الدكتور كمال مملكة الاسرة والأمومة 1 11-03-2009 03:23 PM
اغتيال بوش .. سقوط شارون .. وظهور صدام جديد باخشوين الساحة المفتوحة 0 02-01-2005 12:08 PM
راي علماء الاثار في مسمى اليمن ؟ ولد الحلكي ملتقى الأنساب و الشخصيات 3 27-11-2004 07:05 PM

أضف ايميلك هنا لتصلك مواضيعنا يوميا:

Delivered by FeedBurner


جميع الأوقات بتوقيت GMT +3. الساعة الآن 01:09 PM.


Powered by vBulletin® Version 3.8.7
Copyright ©2000 - 2014, Jelsoft Enterprises Ltd.

|
TXT for Google & Yahoo By yusif Al-Mutairi

F.T.G.Y 3.0 BY: D-sAb.NeT © 2011
جميع الحقوق محفوظة لشبكة حضرموت العربية 1999 - 2009م
ابشر